Uuden veripohjaisen testin arviointi paksusuolensyövän ja sen esiasteiden havaitsemiseksi (CELTiC)

1. TAUSTA

   Kolorektaalisyöpä (CRC) on yksi johtavista syövän syistä kehittyneillä alueilla ympäri maailmaa, ja sen ilmaantuvuus on kasvussa(1,2). Monet maat tai alueet ovat ottaneet käyttöön CRC-populaatioseulontaohjelmia syöpäleesioiden havaitsemiseksi ennen oireiden ilmaantumista tai esiastevaurioiden havaitsemiseksi, joiden hävittäminen voi estää CRC:n (3).

   Fecal Immunochemical Test (FIT) -testiä käytetään CRC:n seulomiseen monissa maissa ja alueilla ympäri maailmaa. Sen etuja ovat helppokäyttöisyys, mahdollisuus suorittaa kotona ja lähettää postitse laboratorioon sekä kustannustehokkuus (4). Lisäksi nämä ominaisuudet mahdollistavat koko väestön kattavan seulonnan ilman, että kaikkien osallistujien on suoritettava kolonoskopia.

   FIT:n haittapuoli on kuitenkin sen suorituskyky. Alankomaissa, jossa käytetään FIT-rajapitoisuutta 47 mcg Hb/g ulostetta, FIT tuottaa negatiivisen tuloksen 15 %:lla ihmisistä, joilla on CRC (5). CRC:n ja kehittyneiden adenoomien (AA, Advanced Neoplasia, AN) havaitsemiseksi FIT antaa virheellisesti negatiivisen tuloksen jopa 70 %:lle AN-potilaista. Lisäksi yli puolella ihmisistä, joilla on positiivinen FIT-tulos Alankomaissa, ei ole (esi)syöpävaurioita kolonoskopiassa.

   Yksi tapa parantaa CRC-seulonnan tehokkuutta on ottaa käyttöön toinen testi FIT-positiivisille seulonnan osallistujille, jotta voidaan edelleen valita kolonoskopiaa varten. Ihannetapauksessa tällä testillä tulisi olla korkea herkkyys, koska väärä negatiivinen tulos johtaisi kolonoskopian kieltämiseen FIT-positiiviselta henkilöltä, jolla on (esi)syöpävaurio. Lisäksi tämän testin spesifisyyden tulisi olla riittävän korkea vähentämään merkittävästi niiden FIT-positiivisten yksilöiden määrää, joille AN:ta ei tehdä kolonoskopiaa.

   CELTIC-paneeli on veripohjainen testi, joka koostuu neljästä mRNA-markkerista (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 ja COL1A2) (6). 128 henkilön otoksessa paneeli saavutti 0,82:n käyrän (AUC) alapuolella erotettaessa AN-potilaat (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) henkilöistä, joilla oli positiivinen FIT-tulos mutta normaali kolonoskopia. (n = 36). CELTiC-paneeli voisi mahdollisesti toimia toisena testinä henkilöille, joiden FIT-tulos on positiivinen, ja vähentää tarpeettomien kolonoskopioiden määrää (7). Lisäksi alentamalla samanaikaisesti FIT:n rajapitoisuutta ja ottamalla käyttöön CELTIC-paneeli, seulontaohjelmat voivat mahdollisesti havaita useampia AN-potilaita lisäämättä suoritettujen kolonoskopioiden määrää.

2. LAATUVAKUUTUS

   Tämä poikkileikkausdiagnostinen testitutkimus tutkii CELTIC-paneelia 800 FIT-positiivisen henkilön populaatiossa Italiassa ja Alankomaissa. Molempien maiden sivustot noudattavat samaa protokollaa, mukaan lukien verinäytteiden kerääminen, käsittely ja tiedonkeruu. Molemmilla paikoilla toteutetaan seurantaa riittävän tiedonkeruun ja -säilytyksen varmistamiseksi. Laboratoriohenkilökunta ja endoskopiahenkilöstö sokeutuvat kolonoskopian ja laboratorioanalyysin tuloksiin.

3. TAVOITTEET

   Ensisijainen tavoite: arvioida CELTIC-paneelin herkkyys ammoniumnitraatin havaitsemiseksi raja-arvolla, jonka oletettu herkkyys on 90 %. Toissijaiset tavoitteet sisältävät: (i) arvioida CELTIC-paneelin spesifisyys AN:n havaitsemiseksi raja-arvolla odotetulla 90 %:n herkkyydellä; (ii) arvioida CELTiC-paneelin positiivinen ennustearvo pitkälle edenneen neoplasian havaitsemiseksi ennalta määrätyllä kynnysarvolla odotetulla 90 prosentin herkkyydellä; (iii) arvioida CELTiC-paneelin spesifisyys edenneen neoplasian ja CRC:n havaitsemiseksi havaitulla 90 %:n herkkyydellä; (iv) arvioida CELTiC-paneelin positiivinen ennustearvo pitkälle edenneen neoplasian ja CRC:n havaitsemiseksi havaitulla 90 %:n herkkyydellä; (v) estimoida vastaanottimen operaattorin ominaiskäyrän alla oleva pinta-ala (c-tilasto); (vi) arvioida CELTIC-pistemäärän ja FIT-pitoisuuden välinen yhteys.

4. OTOSKOKO

Italian ja Alankomaiden CRC-seulontaohjelmat eroavat monilta osin: Italiassa 50–69-vuotiaat henkilöt seulotaan joka toinen vuosi FIT-rajan ollessa 20 ug Hb/g ulostetta. Sitä vastoin Alankomaissa seulotaan 55–75-vuotiaat henkilöt kahden vuoden välein, ja FIT-arvoksi on asetettu 47 ug Hb/g ulostetta. Siksi, jos analysoimme tuloksia näiden kahden populaation yhdistelmästä, tulokset eivät välttämättä ole ulkoisesti päteviä; populaatio koostuisi enemmän yksilöistä, joilla on suhteellisen korkeat FIT-tulokset verrattuna mihinkään muuhun FIT-populaatioon maailmassa. Koska FIT on tärkeä riskitekijä AN:lle, tämä voi aiheuttaa valintaharhaa.

Siksi olemme päättäneet tehdä kaksi analyysiä: yksi kaikille Italiassa rekrytoiduille henkilöille (FIT >= 20) ja toinen kaikille henkilöille, joiden FIT on 47 ug Hb/g tai enemmän (sekä Alankomaissa että Italiassa). Pyrimme arvioimaan 90 %:n herkkyydellä CELTiC:n raja-arvon ammoniumnitraatin havaitsemiseksi. Lisäksi olemme kiinnostuneita arviosta 95 %:n luottamusvälillä, joka ei ole leveämpi kuin 5 % kummallakaan puolella, ja käytännön syistä rekrytoinnin jakamisesta Italian ja Alankomaiden kesken suhteessa 3:2. Kun otetaan huomioon FIT:n positiivinen ennustearvo molemmissa seulontaohjelmissa niiden vastaavilla raja-arvoilla, tarvitsemme tähän tutkimukseen yhteensä 800 osallistujaa, joista 347:llä on diagnosoitu AN.