一种新的基于血液的检测结直肠癌及其前体的检测方法的评估 (CELTiC)

1. 背景

   结直肠癌 (CRC) 是全球发达地区癌症的主要原因之一，其发病率正在上升 (1,2)。 许多国家或地区已引入 CRC 人群筛查计划，以在症状出现之前检测癌性病变，或检测根除可预防 CRC 的前驱病变 (3)。

   粪便免疫化学测试 (FIT) 在世界上许多国家和地区用于筛查 CRC。 它的优势包括易于使用、能够在家中进行并通过邮件发送到实验室，以及成本效益 (4)。 此外，这些特征使全人群筛查成为可能，而无需所有参与者都接受结肠镜检查。

   然而，FIT 的缺点是它的性能。 在荷兰，使用 47 mcg Hb/g 粪便的 FIT 临界浓度，FIT 在 15% 的 CRC 患者中产生阴性结果 (5)。 对于 CRC 和晚期腺瘤 (AA)（称为晚期肿瘤 (AN)）的检测，FIT 错误地为多达 70% 的 AN 患者提供了阴性结果。 此外，在荷兰，超过一半的 FIT 结果呈阳性的人在结肠镜检查时没有任何（癌前）病变。

   提高 CRC 筛查效率的一种方法是向 FIT 阳性筛查参与者引入第二项测试，以进一步选择个体进行结肠镜检查。 理想情况下，该测试应具有高灵敏度，因为假阴性结果会导致拒绝对具有（癌前）病变的 FIT 阳性个体进行结肠镜检查。 此外，该测试的特异性应足够高，以大幅减少未接受结肠镜检查的 FIT 阳性个体的数量。

   CELTiC panel 是一种基于血液的测试，包含四种 mRNA 标记（LGALS4、CEACAM6、TSPAN8 和 COL1A2）(6)。 在 128 个个体的样本中，小组达到 0.82 的曲线下 (AUC) 来区分患有 AN 的个体（n = 92；AA n = 25，CRC n = 67）与 FIT 结果阳性但结肠镜检查正常的个体（n = 36）。 CELTiC 面板可能会作为 FIT 结果呈阳性的个人的第二项测试，并减少不必要的结肠镜检查次数 (7)。 此外，通过同时降低 FIT 的截止浓度和引入 CELTiC 面板，筛查程序可能会在不增加结肠镜检查次数的情况下检测出更多患有 AN 的个体。

2. 质量保证

   这项横断面诊断测试研究将检查意大利和荷兰 800 名 FIT 阳性个体的 CELTiC 面板。 两国的站点将遵守相同的协议，包括血样采集、处理和数据收集。 两个站点都将进行监控，以确定数据收集和存储是否充分。 实验室人员和内窥镜检查人员将分别不知道结肠镜检查和实验室分析的结果。

3. 目标

   主要目标：估计 CELTiC 面板在截止点检测 AN 的灵敏度，预期灵敏度为 90%。 次要目标包括：(i) 估计 CELTiC 面板在截止点检测 AN 的特异性，预期灵敏度为 90%； (ii) 估计 CELTiC 组在预先指定的阈值检测晚期肿瘤的阳性预测值，预期灵敏度为 90%； (iii) 以 90% 的观察灵敏度估计 CELTiC 面板检测晚期肿瘤和 CRC 的特异性； (iv) 以 90% 的观察灵敏度估计 CELTiC 组检测晚期肿瘤和 CRC 的阳性预测值； (v) 估计接受者操作员特征曲线下的面积（c 统计量）； (vi) 估计 CELTiC 分数与 FIT 浓度之间的关联。

4. 样本大小

意大利和荷兰的 CRC 筛查计划在多个方面有所不同：在意大利，50 至 69 岁的人每两年进行一次筛查，FIT 设定为 20 ug Hb/g 粪便的阈值。 相比之下，荷兰每两年对 55 至 75 岁的人进行一次筛查，FIT 的阈值设置为 47 ug Hb/g 粪便。 因此，如果我们要分析这两个人群组合的结果，结果可能不是外部有效的；与世界上任何其他 FIT 人群相比，该人群将由更多具有相对较高 FIT 结果的个体组成。 由于 FIT 是 AN 的重要风险因素，这可能会导致选择偏差。

因此，我们选择进行两项分析：一项针对在意大利招募的所有个人（FIT >= 20），另一项针对所有 FIT 为 47 ug Hb/g 或更高的个人（荷兰和意大利）。 我们的目标是估计用于检测 AN 的灵敏度为 90% 的 CELTiC 截止值。 此外，我们对 95% 置信区间的估计感兴趣，该区间在任何一方都不超过 5%，并且出于实际原因，以 3:2 的比例在意大利和荷兰之间分配招聘。 鉴于 FIT 在两个筛查项目中各自截止点的阳性预测值，我们总共需要 800 名参与者参加该试验，其中 347 名需要被诊断为 AN。