Vyhodnocení nového krevního testu k detekci kolorektálního karcinomu a jeho prekurzorů (CELTiC)

1. POZADÍ

   Kolorektální karcinom (CRC) je jednou z hlavních příčin rakoviny ve vyspělých regionech světa a jeho incidence stoupá(1,2). Mnoho národů nebo regionů zavedlo programy populačního screeningu CRC k detekci rakovinných lézí dříve, než se objeví symptomy, nebo k detekci prekurzorových lézí, jejichž eradikace může CRC zabránit (3).

   Fekální imunochemický test (FIT) se používá ke screeningu CRC v mnoha zemích a regionech po celém světě. Mezi jeho výhody patří snadné použití, možnost provedení doma a odeslání poštou do laboratoře a jeho nákladová efektivita (4). Tyto charakteristiky navíc umožňují celopopulační screening, aniž by všichni účastníci museli podstoupit kolonoskopii.

   Nevýhodou FIT je však jeho výkon. V Nizozemsku, kde se používá mezní koncentrace FIT 47 mcg Hb/g stolice, má FIT negativní výsledek u 15 % lidí s CRC (5). Pro detekci CRC a pokročilých adenomů (AA), označovaných jako pokročilá neoplazie (AN), poskytuje FIT falešně negativní výsledek až u 70 % lidí s AN. Navíc více než polovina lidí s pozitivním výsledkem FIT v Nizozemsku nemá při kolonoskopii žádné (pre)rakovinné léze.

   Jedním ze způsobů, jak zlepšit účinnost screeningu CRC, je zavedení druhého testu pro účastníky screeningu pozitivního na FIT, aby se dále vybírali jednotlivci pro kolonoskopii. V ideálním případě by tento test měl mít vysokou citlivost, protože falešně negativní výsledek by vedl k odmítnutí kolonoskopie u FIT-pozitivního jedince s (pre)rakovinnou lézí. Specifičnost tohoto testu by navíc měla být dostatečně vysoká, aby podstatně snížila počet FIT-pozitivních jedinců, aniž by AN podstoupili kolonoskopii.

   Panel CELTiC je krevní test obsahující čtyři mRNA markery (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 a COL1A2) (6). Ve vzorku 128 jedinců panel dosáhl hodnoty pod křivkou (AUC) 0,82 u rozlišujících jedinců s AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) od jedinců s pozitivním výsledkem FIT, ale s normální kolonoskopií. (n = 36). Panel CELTiC by mohl potenciálně fungovat jako druhý test pro jedince s pozitivním výsledkem FIT a snížit počet zbytečných kolonoskopií (7). Kromě toho současným snížením hraniční koncentrace FIT a zavedením panelu CELTiC mohou screeningové programy potenciálně detekovat více jedinců s AN bez zvýšení počtu provedených kolonoskopií.

2. ZAJIŠTĚNÍ KVALITY

   Tato průřezová diagnostická testová studie bude zkoumat panel CELTiC v populaci 800 FIT-pozitivních jedinců v Itálii a Nizozemsku. Místa v obou zemích budou dodržovat stejný protokol, včetně odběru vzorků krve, zpracování a sběru dat. Na obou místech bude zavedeno monitorování, aby se zajistilo dostatečné shromažďování a ukládání dat. Laboratorní personál a endoskopický personál budou zaslepeni k výsledkům kolonoskopie a laboratorní analýzy.

3. CÍLE

   Primární cíl: odhadnout citlivost panelu CELTiC pro detekci AN na hranici s očekávanou citlivostí 90 %. Sekundární cíle zahrnují: (i) odhadnout specificitu panelu CELTiC pro detekci AN na hranici s očekávanou senzitivitou 90 %; (ii) odhadnout pozitivní prediktivní hodnotu panelu CELTiC pro detekci pokročilé neoplazie na předem stanoveném prahu s očekávanou citlivostí 90 %; (iii) odhadnout specificitu panelu CELTiC pro detekci pokročilé neoplazie a CRC při pozorované senzitivitě 90 %; (iv) odhadnout pozitivní prediktivní hodnotu panelu CELTiC pro detekci pokročilé neoplazie a CRC při pozorované senzitivitě 90 %; (v) odhadnout plochu pod charakteristickou křivkou operátora přijímače (c-statistika); (vi) odhadnout souvislost mezi skóre CELTiC a koncentrací FIT.

4. VELIKOST VZORKU

Screeningové programy CRC v Itálii a Nizozemsku se liší v mnoha aspektech: v Itálii jsou jedinci ve věku 50 až 69 let vyšetřováni každé dva roky s FIT nastavenou na prahovou hodnotu 20 ug Hb/g stolice. Naproti tomu Nizozemí vyšetřuje jednotlivce ve věku 55 až 75 let každé dva roky s FIT nastavenou na prahovou hodnotu 47 ug Hb/g stolice. Pokud bychom tedy analyzovali výsledky z kombinace těchto dvou populací, výsledky nemusí být externě platné; populace by sestávala z více jedinců s relativně vysokými výsledky FIT ve srovnání s jakoukoli jinou FIT populací na světě. Protože FIT je důležitým rizikovým faktorem pro AN, může to vyvolat zkreslení výběru.

Proto jsme se rozhodli provést dvě analýzy: jednu se všemi jednotlivci přijatými v Itálii (FIT >= 20) a jednu se všemi jednotlivci s FIT 47 ug Hb/g nebo vyšší (v Nizozemsku i Itálii). Zaměříme se na odhad cut-off CELTiC s citlivostí 90 % pro detekci AN. Kromě toho nás zajímá odhad s 95% intervalem spolehlivosti, který není širší než 5% na žádné straně, a z praktických důvodů rozdělit nábor mezi Itálii a Nizozemsko v poměru 3:2. Vzhledem k pozitivní prediktivní hodnotě FIT v obou screeningových programech při jejich příslušných uzávěrkách budeme pro tuto studii potřebovat celkem 800 účastníků, z nichž 347 potřebuje diagnostikovat AN.