Utvärdering av ett nytt blodbaserat test för att upptäcka kolorektal cancer och dess prekursorer (CELTiC)

1. BAKGRUND

   Kolorektal cancer (CRC) är en av de främsta orsakerna till cancer i utvecklade regioner runt om i världen och dess incidens ökar(1,2). Många nationer eller regioner har infört CRC-populationsscreeningprogram för att upptäcka cancerskador innan symtom uppstår eller för att upptäcka prekursorlesioner vars utrotning kan förhindra CRC (3).

   Faecal Immunochemical Test (FIT) används för att screena för CRC i många nationer och regioner runt om i världen. Dess fördelar inkluderar enkel användning, möjligheten att utföras hemma och att skickas med post till ett laboratorium och dess kostnadseffektivitet (4). Dessutom möjliggör dessa egenskaper en populationsomfattande screening utan att alla deltagare behöver genomgå en koloskopi.

   Men en nackdel med FIT är dess prestanda. I Nederländerna, där en FIT-gränskoncentration på 47 mcg Hb/g feces används, ger FIT ett negativt resultat hos 15 % av personer som har CRC (5). För detektion av CRC och avancerade adenom (AA), kallade Advanced Neoplasia (AN), ger FIT felaktigt ett negativt resultat hos upp till 70 % av personer med AN. Dessutom har mer än hälften av personerna med ett positivt FIT-resultat i Nederländerna inga (pre)cancerösa lesioner vid koloskopi.

   Ett sätt att förbättra effektiviteten av CRC-screening är att introducera ett andra test för FIT-positiva screeningdeltagare, för att ytterligare välja ut individer för en koloskopi. Helst bör detta test ha en hög känslighet eftersom ett falskt negativt resultat skulle leda till att en FIT-positiv individ med en (pre)cancerös lesion nekas en koloskopi. Dessutom bör specificiteten för detta test vara tillräckligt hög för att avsevärt minska antalet FIT-positiva individer utan AN som genomgår koloskopi.

   CELTiC-panelen är ett blodbaserat test som består av fyra mRNA-markörer (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 och COL1A2) (6). I ett urval av 128 individer nådde panelen en ligger under kurvan (AUC) på 0,82 för att urskilja individer med AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) från individer med ett positivt FIT-resultat men en normal koloskopi (n = 36). CELTiC-panelen skulle potentiellt kunna fungera som ett andra test för individer med ett positivt FIT-resultat och minska antalet onödiga koloskopier (7). Dessutom, genom att samtidigt sänka cut-off-koncentrationen av FIT och introducera CELTiC-panelen, kan screeningprogram potentiellt upptäcka fler individer med AN utan att öka antalet utförda koloskopier.

2. KVALITETSSÄKRING

   Denna tvärsnittsdiagnostiska teststudie kommer att undersöka CELTiC-panelen i en population av 800 FIT-positiva individer i Italien och Nederländerna. Webbplatser i båda nationerna kommer att följa samma protokoll, inklusive blodprovsinsamling, bearbetning och datainsamling. Övervakning kommer att införas på båda platserna för att säkerställa adekvat datainsamling och lagring. Laboratoriepersonal och endoskopipersonal kommer att bli blinda för resultaten av koloskopin respektive labbanalysen.

3. MÅL

   Primärt mål: att uppskatta känsligheten hos CELTiC-panelen för att detektera AN vid en cut-off med en förväntad känslighet på 90 %. Sekundära mål inkluderar: (i) att uppskatta specificiteten hos CELTiC-panelen för att detektera AN vid en cut-off med en förväntad känslighet på 90 %; (ii) att uppskatta det positiva prediktiva värdet för CELTiC-panelen för att detektera avancerad neoplasi vid ett förutbestämt tröskelvärde med en förväntad känslighet på 90 %; (iii) att uppskatta specificiteten hos CELTiC-panelen för att detektera avancerad neoplasi och CRC vid en observerad känslighet på 90 %; (iv) att uppskatta det positiva prediktiva värdet av CELTiC-panelen för att detektera avancerad neoplasi och CRC vid en observerad känslighet på 90 %; (v) att uppskatta arean under mottagarens operatörs karaktäristiska kurva (c-statistik); (vi) att uppskatta sambandet mellan CELTiC-poäng och FIT-koncentration.

4. PROVSTORLEK

CRC-screeningprogrammen i Italien och Nederländerna skiljer sig åt i flera aspekter: i Italien screenas individer mellan 50 och 69 år vartannat år med FIT satt till ett tröskelvärde på 20 ug Hb/g avföring. Däremot screenar Nederländerna individer mellan 55 och 75 år vartannat år med FIT inställd på ett tröskelvärde på 47 ug Hb/g avföring. Därför, om vi skulle analysera resultaten från en kombination av dessa två populationer, kanske resultaten inte är externt giltiga; befolkningen skulle bestå av fler individer med relativt höga FIT-resultat jämfört med någon annan FIT-population i världen. Eftersom FIT är en viktig riskfaktor för AN, kan detta inducera selektionsbias.

Därför har vi valt att utföra två analyser: en med alla individer rekryterade i Italien (FIT >= 20), och en med alla individer med en FIT på 47 ug Hb/g eller högre (både i Nederländerna och Italien). Vi kommer att sikta på att uppskatta en cut-off för CELTiC med en känslighet på 90 % för att detektera AN. Dessutom är vi intresserade av en uppskattning med ett 95 % konfidensintervall som inte är bredare än 5 % på någon sida och, av praktiska skäl, att dela upp rekryteringen mellan Italien i Nederländerna i förhållandet 3:2. Med tanke på det positiva prediktiva värdet av FIT i båda screeningprogrammen vid deras respektive cut-offs kommer vi att behöva totalt 800 deltagare för denna studie, varav 347 behöver diagnostiseras med AN.