Ocena nowego testu krwi do wykrywania raka jelita grubego i jego prekursorów (CELTiC)

1. TŁO

   Rak jelita grubego (RJG) jest jedną z głównych przyczyn nowotworów w rozwiniętych regionach świata, a częstość jego występowania wzrasta(1,2). Wiele krajów lub regionów wprowadziło programy badań przesiewowych populacji CRC w celu wykrycia zmian nowotworowych przed wystąpieniem objawów lub wykrycia zmian prekursorowych, których eliminacja może zapobiec CRC (3).

   Test immunochemiczny kału (FIT) jest używany do badań przesiewowych w kierunku CRC w wielu krajach i regionach na całym świecie. Jego zaletami są łatwość użycia, możliwość wykonania w domu i wysłania pocztą do laboratorium oraz ekonomiczność (4). Co więcej, te cechy umożliwiają badanie przesiewowe całej populacji bez konieczności poddawania się kolonoskopii przez wszystkich uczestników.

   Jednak wadą FIT jest jego wydajność. W Holandii, gdzie stosuje się stężenie graniczne FIT wynoszące 47 mcg Hb/g kału, FIT daje wynik ujemny u 15% osób z CRC (5). W celu wykrycia CRC i zaawansowanych gruczolaków (AA), określanych jako zaawansowana neoplazja (AN), FIT fałszywie podaje wynik ujemny nawet u 70% osób z AN. Ponadto ponad połowa osób z dodatnim wynikiem FIT w Holandii nie ma żadnych (przed)nowotworowych zmian w kolonoskopii.

   Jednym ze sposobów poprawy skuteczności badań przesiewowych CRC jest wprowadzenie drugiego testu u uczestników badań przesiewowych z wynikiem FIT w celu dalszej selekcji osób do kolonoskopii. Idealnie, test ten powinien charakteryzować się wysoką czułością, ponieważ fałszywie ujemny wynik doprowadziłby do odmowy wykonania kolonoskopii osobie z dodatnim wynikiem testu FIT ze zmianą (przed)nowotworową. Ponadto specyficzność tego testu powinna być na tyle wysoka, aby znacznie zmniejszyć liczbę osób z FIT-dodatnim bez AN poddawanych kolonoskopii.

   Panel CELTiC jest testem krwi zawierającym cztery markery mRNA (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 i COL1A2) (6). W próbie 128 osób panel osiągnął wartość pod krzywą (AUC) wynoszącą 0,82 w rozróżnianiu osób z AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) od osób z dodatnim wynikiem FIT, ale z prawidłową kolonoskopią (n = 36). Panel CELTiC mógłby potencjalnie funkcjonować jako drugi test dla osób z dodatnim wynikiem FIT i zmniejszyć liczbę zbędnych kolonoskopii (7). Ponadto, poprzez jednoczesne obniżenie stężenia granicznego FIT i wprowadzenie panelu CELTiC, programy przesiewowe mogą potencjalnie wykryć więcej osób z AN bez zwiększania liczby wykonywanych kolonoskopii.

2. ZAPEWNIENIE JAKOŚCI

   To przekrojowe badanie diagnostyczne przeanalizuje panel CELTiC w populacji 800 osób z wynikiem FIT we Włoszech i Holandii. Witryny w obu krajach będą przestrzegać tego samego protokołu, w tym pobierania próbek krwi, przetwarzania i gromadzenia danych. W obu lokalizacjach zostanie wprowadzony monitoring w celu zapewnienia odpowiedniego gromadzenia i przechowywania danych. Personel laboratorium i personel endoskopii nie będą znali odpowiednio wyników kolonoskopii i analizy laboratoryjnej.

3. CELE

   Główny cel: oszacowanie czułości panelu CELTiC do wykrywania AN w punkcie odcięcia z oczekiwaną czułością 90%. Cel drugorzędny obejmuje: (i) oszacowanie specyficzności panelu CELTiC do wykrywania AN na poziomie odcięcia z oczekiwaną czułością 90%; (ii) oszacowanie pozytywnej wartości predykcyjnej panelu CELTiC do wykrywania zaawansowanej neoplazji przy wcześniej określonym progu z oczekiwaną czułością 90%; (iii) oszacowanie specyficzności panelu CELTiC do wykrywania zaawansowanej neoplazji i CRC przy obserwowanej czułości 90%; (iv) oszacowanie dodatniej wartości predykcyjnej panelu CELTiC do wykrywania zaawansowanej neoplazji i CRC przy obserwowanej czułości 90%; (v) oszacowanie obszaru pod krzywą charakterystyczną operatora odbiornika (statystyka c); (vi) oszacowanie związku między wynikiem CELTiC a stężeniem FIT.

4. WIELKOŚĆ PRÓBKI

Programy badań przesiewowych we Włoszech iw Holandii różnią się pod wieloma względami: we Włoszech osoby w wieku od 50 do 69 lat poddawane są badaniom przesiewowym co dwa lata z FIT na poziomie 20 ug Hb/g kału. Z kolei w Holandii co dwa lata przeprowadza się badania przesiewowe osób w wieku od 55 do 75 lat z FIT ustawionym na próg 47 ug Hb/g kału. Dlatego gdybyśmy przeanalizowali wyniki z połączenia tych dwóch populacji, wyniki mogą nie być ważne zewnętrznie; populacja składałaby się z większej liczby osób ze stosunkowo wysokimi wynikami FIT w porównaniu z jakąkolwiek inną populacją FIT na świecie. Ponieważ FIT jest ważnym czynnikiem ryzyka AN, może to powodować błąd selekcji.

Dlatego zdecydowaliśmy się przeprowadzić dwie analizy: jedną dla wszystkich osób rekrutowanych we Włoszech (FIT >= 20) i drugą dla wszystkich osób z FIT 47 ug Hb/g lub wyższym (zarówno w Holandii, jak i we Włoszech). Naszym celem będzie oszacowanie odcięcia CELTiC z czułością 90% do wykrywania AN. Ponadto interesuje nas oszacowanie z 95% przedziałem ufności, który nie jest szerszy niż 5% po obu stronach oraz, ze względów praktycznych, podział rekrutacji między Włochy w Holandii w stosunku 3:2. Biorąc pod uwagę dodatnią wartość predykcyjną FIT w obu programach badań przesiewowych w ich odpowiednich punktach odcięcia, do tego badania będziemy potrzebować łącznie 800 uczestników, z których 347 musi mieć zdiagnozowaną AN.