Evaluación de una nueva prueba en sangre para detectar el cáncer colorrectal y sus precursores (CELTiC)

1. FONDO

   El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de cáncer en las regiones desarrolladas de todo el mundo y su incidencia va en aumento(1,2). Muchos países o regiones han introducido programas de cribado poblacional de CCR para detectar lesiones cancerosas antes de que aparezcan los síntomas o para detectar lesiones precursoras cuya erradicación puede prevenir el CCR (3).

   La prueba inmunoquímica fecal (FIT) se utiliza para detectar CRC en muchas naciones y regiones del mundo. Sus ventajas incluyen la facilidad de uso, la capacidad de realizarse en casa y enviarse por correo a un laboratorio, y su rentabilidad (4). Además, estas características permiten el cribado de toda la población sin necesidad de que todos los participantes se sometan a una colonoscopia.

   Sin embargo, una desventaja del FIT es su rendimiento. En los Países Bajos, donde se utiliza una concentración límite de FIT de 47 mcg Hb/g de heces, la FIT produce un resultado negativo en el 15 % de las personas que tienen CRC (5). Para la detección de CCR y Adenomas Avanzados (AA), denominado Neoplasia Avanzada (AN), el FIT proporciona un resultado falso negativo hasta en el 70% de las personas con AN. Además, más de la mitad de las personas con un resultado FIT positivo en los Países Bajos no presentan lesiones (pre)cancerosas en la colonoscopia.

   Una forma de mejorar la eficiencia de la detección del CCR es presentar una segunda prueba a los participantes de la detección con FIT positivo, para seleccionar más a los individuos para una colonoscopia. Idealmente, esta prueba debería tener una alta sensibilidad ya que un resultado falso negativo llevaría a negar una colonoscopia a un individuo FIT positivo con una lesión (pre)cancerosa. Además, la especificidad de esta prueba debe ser lo suficientemente alta como para reducir sustancialmente el número de individuos con FIT positivo sin AN sometidos a colonoscopia.

   El panel CELTiC es una prueba en sangre que consta de cuatro marcadores de ARNm (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 y COL1A2) (6). En una muestra de 128 individuos el panel alcanzó un área bajo la curva (AUC) de 0,82 al discriminar individuos con AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) de individuos con FIT positivo pero colonoscopia normal (n = 36). El panel CELTiC podría funcionar potencialmente como una segunda prueba para personas con un resultado FIT positivo y reducir la cantidad de colonoscopias innecesarias (7). Además, al reducir simultáneamente la concentración de corte del FIT e introducir el panel CELTiC, los programas de detección pueden detectar potencialmente a más personas con AN sin aumentar la cantidad de colonoscopias realizadas.

2. SEGURO DE CALIDAD

   Este estudio de prueba de diagnóstico transversal examinará el panel CELTiC en una población de 800 personas con FIT positivo en Italia y los Países Bajos. Los sitios en ambas naciones se adherirán al mismo protocolo, incluida la recolección de muestras de sangre, el procesamiento y la recolección de datos. Se implementará un monitoreo en ambos sitios para garantizar la recopilación y el almacenamiento adecuados de datos. El personal de laboratorio y el personal de endoscopia no conocerán los resultados de la colonoscopia y los análisis de laboratorio, respectivamente.

3. OBJETIVOS

   Objetivo principal: estimar la sensibilidad del panel CELTiC para detectar AN en un punto de corte con una sensibilidad esperada del 90%. Los objetivos secundarios incluyen: (i) estimar la especificidad del panel CELTiC para detectar AN en un límite con una sensibilidad esperada del 90 %; (ii) estimar el valor predictivo positivo del panel CELTiC para detectar neoplasia avanzada en un umbral preespecificado con una sensibilidad esperada del 90 %; (iii) estimar la especificidad del panel CELTiC para detectar neoplasia avanzada y CCR con una sensibilidad observada del 90 %; (iv) estimar el valor predictivo positivo del panel CELTiC para detectar neoplasias avanzadas y CCR con una sensibilidad observada del 90 %; (v) estimar el Área bajo la curva característica del operador del receptor (estadística c); (vi) estimar la asociación entre la puntuación CELTiC y la concentración de FIT.

4. TAMAÑO DE LA MUESTRA

Los programas de cribado de CRC de Italia y los Países Bajos difieren en varios aspectos: en Italia, las personas de entre 50 y 69 años se someten a cribado cada dos años con una FIT establecida en un umbral de 20 ug Hb/g de heces. Por el contrario, los Países Bajos examinan a personas de entre 55 y 75 años cada dos años con una FIT establecida en un umbral de 47 ug Hb/g de heces. Por lo tanto, si tuviéramos que analizar los resultados de una combinación de estas dos poblaciones, los resultados pueden no ser válidos externamente; la población consistiría en más individuos con resultados FIT relativamente altos en comparación con cualquier otra población FIT en el mundo. Dado que FIT es un factor de riesgo importante para AN, esto puede inducir un sesgo de selección.

Por lo tanto, hemos optado por realizar dos análisis: uno con todos los individuos reclutados en Italia (FIT >= 20) y otro con todos los individuos con un FIT de 47 ug Hb/g o superior (tanto en los Países Bajos como en Italia). Nuestro objetivo será estimar un corte de CELTiC con una sensibilidad del 90% para detectar AN. Además, estamos interesados ​​en una estimación con un intervalo de confianza del 95 % que no supere el 5 % en ambos lados y, por razones prácticas, dividir el reclutamiento entre Italia y los Países Bajos en una proporción de 3:2. Dado el valor predictivo positivo de FIT en ambos programas de detección en sus respectivos puntos de corte, necesitaremos un total de 800 participantes para este ensayo, 347 de los cuales deben ser diagnosticados con AN.