대장암 및 그 전구체를 검출하기 위한 새로운 혈액 기반 검사의 평가 (CELTiC)

1. 배경

   대장암(CRC)은 전 세계적으로 선진국에서 암의 주요 원인 중 하나이며 발병률이 증가하고 있습니다(1,2). 많은 국가 또는 지역에서 증상이 발생하기 전에 암성 병변을 감지하거나 박멸로 CRC를 예방할 수 있는 전조 병변을 감지하기 위해 CRC 인구 선별 프로그램을 도입했습니다(3).

   대변 ​​면역화학 검사(FIT)는 전 세계 많은 국가 및 지역에서 CRC를 선별하는 데 사용됩니다. 그것의 장점은 사용의 용이성, 집에서 수행할 수 있는 능력, 실험실로 우편으로 보낼 수 있는 능력, 비용 효율성을 포함합니다(4). 더욱이, 이러한 특성은 모든 참가자가 대장 내시경 검사를 받을 필요 없이 인구 전체 검사를 가능하게 합니다.

   그러나 FIT의 단점은 성능입니다. 47 mcg Hb/g 대변의 FIT 차단 농도가 사용되는 네덜란드에서 FIT는 CRC를 가진 사람들의 15%에서 음성 결과를 생성합니다(5). 진행성 신생물(AN)이라고 하는 CRC 및 진행성 선종(AA)의 검출을 위해 FIT는 AN 환자의 최대 70%에서 음성 결과를 잘못 제공합니다. 또한, 네덜란드에서 양성 FIT 결과를 가진 사람들의 절반 이상이 대장내시경 검사에서 어떤 (전)암성 병변도 가지고 있지 않습니다.

   CRC 스크리닝의 효율성을 향상시키는 한 가지 방법은 FIT 양성 스크리닝 참가자에게 두 번째 테스트를 도입하여 대장 내시경 검사를 위한 개인을 추가로 선택하는 것입니다. 이상적으로는 위음성 결과가 (전)암 병변이 있는 FIT 양성 개인에 대한 대장 내시경 검사를 거부할 수 있기 때문에 이 검사는 높은 민감도를 가져야 합니다. 또한, 이 테스트의 특이성은 대장내시경 검사를 받는 AN 없이 FIT 양성 개인의 수를 상당히 줄일 수 있을 만큼 충분히 높아야 합니다.

   CELTiC 패널은 4개의 mRNA 마커(LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 및 COL1A2)로 구성된 혈액 기반 테스트입니다(6). 128명의 개인 샘플에서 패널은 AN(n = 92; AA n = 25, CRC n = 67)을 가진 개인을 긍정적인 FIT 결과를 가진 개인과 정상 대장 내시경 검사에서 구별하여 0.82의 곡선 아래에 있음(AUC)에 도달했습니다. (n = 36). CELTiC 패널은 잠재적으로 FIT 결과가 양성인 개인에 대한 두 번째 테스트로 기능하고 불필요한 대장 내시경 검사의 수를 줄일 수 있습니다(7). 또한 FIT의 컷오프 농도를 낮추는 동시에 CELTiC 패널을 도입함으로써 스크리닝 프로그램은 수행되는 대장내시경 횟수를 늘리지 않고도 잠재적으로 더 많은 AN 환자를 발견할 수 있습니다.

2. 품질 보증

   이 횡단면 진단 테스트 연구는 이탈리아와 네덜란드의 FIT 양성인 800명의 인구에서 CELTiC 패널을 검사할 것입니다. 양국의 사이트는 혈액 샘플 수집, 처리 및 데이터 수집을 포함하여 동일한 프로토콜을 준수합니다. 적절한 데이터 수집 및 저장을 확인하기 위해 두 사이트 모두에서 모니터링이 실시됩니다. 검사실 직원과 내시경 검사 직원은 각각 대장내시경 검사와 검사실 분석 결과에 대해 눈이 멀게 됩니다.

3. 목표

   주요 목표: 90%의 예상 감도로 컷오프에서 AN을 감지하기 위한 CELTiC 패널의 감도를 추정합니다. 이차 목적(들)은 다음을 포함합니다: (i) 90%의 예상 감도로 컷오프에서 AN을 감지하기 위한 CELTiC 패널의 특이성을 추정합니다. (ii) 예상 민감도 90%로 미리 지정된 임계값에서 진행성 신생물을 감지하기 위한 CELTiC 패널의 양성 예측값을 추정하기 위해; (iii) 관찰된 민감도 90%에서 진행성 신생물 및 CRC를 검출하기 위한 CELTiC 패널의 특이성을 추정하기 위해; (iv) 90%의 관찰된 민감도에서 진행성 신생물 및 CRC를 검출하기 위한 CELTiC 패널의 양성 예측 값을 추정하기 위해; (v) 수신기 오퍼레이터 특성 곡선(c-statistic) 아래의 면적을 추정하기 위해; (vi) CELTiC 점수와 FIT 농도 사이의 연관성을 추정하기 위해.

4. 표본의 크기

이탈리아와 네덜란드의 CRC 검사 프로그램은 여러 측면에서 다릅니다. 이탈리아에서는 50세에서 69세 사이의 개인이 20ug Hb/g 대변의 임계값으로 설정된 FIT로 2년마다 검사합니다. 대조적으로 네덜란드는 FIT를 47 ug Hb/g 대변의 임계값으로 설정하여 2년마다 55세에서 75세 사이의 개인을 선별검사합니다. 따라서 이 두 모집단의 조합 결과를 분석하는 경우 결과가 외부적으로 유효하지 않을 수 있습니다. 인구는 세계의 다른 FIT 인구에 비해 상대적으로 높은 FIT 결과를 가진 더 많은 개인으로 구성됩니다. FIT는 AN의 중요한 위험 요소이므로 선택 편향을 유발할 수 있습니다.

따라서 우리는 이탈리아에서 모집된 모든 개인(FIT >= 20)과 FIT가 47 ug Hb/g 이상인 모든 개인(네덜란드와 이탈리아 모두)의 두 가지 분석을 수행하기로 했습니다. 우리는 AN 감지를 위해 90%의 감도로 CELTiC의 컷오프를 추정하는 것을 목표로 할 것입니다. 또한 우리는 양쪽에서 5%보다 넓지 않은 95% 신뢰 구간의 추정치에 관심이 있으며 실질적인 이유로 네덜란드의 이탈리아 간 모집을 3:2 비율로 분할합니다. 각각의 컷오프에서 두 스크리닝 프로그램에서 FIT의 긍정적인 예측 값을 감안할 때 이 시험에 총 800명의 참가자가 필요하며 그 중 347명은 AN 진단을 받아야 합니다.