Evaluatie van een nieuwe op bloed gebaseerde test om colorectale kanker en zijn voorlopers op te sporen (CELTiC)

1. ACHTERGROND

   Colorectale kanker (CRC) is een van de belangrijkste oorzaken van kanker in ontwikkelde regio's over de hele wereld en de incidentie ervan neemt toe(1,2). Veel landen of regio's hebben screeningsprogramma's voor darmkanker ingevoerd om kankerachtige laesies op te sporen voordat de symptomen optreden of om voorloperlaesies op te sporen waarvan de uitroeiing CRC kan voorkomen (3).

   De fecale immunochemische test (FIT) wordt in veel landen en regio's over de hele wereld gebruikt om op CRC te screenen. De voordelen zijn onder meer gebruiksgemak, de mogelijkheid om thuis te worden uitgevoerd en per post naar een laboratorium te worden gestuurd, en de kostenefficiëntie (4). Bovendien maken deze kenmerken een bevolkingsbrede screening mogelijk zonder dat alle deelnemers een coloscopie hoeven te ondergaan.

   Een nadeel van de FIT zijn echter de prestaties. In Nederland, waar een FIT-grenswaarde van 47 mcg Hb/g feces wordt gehanteerd, geeft de FIT bij 15% van de mensen met CRC een negatief resultaat (5). Voor de detectie van CRC en geavanceerde adenomen (AA), aangeduid als geavanceerde neoplasie (AN), geeft de FIT ten onrechte een negatief resultaat bij tot 70% van de mensen met AN. Daarnaast heeft meer dan de helft van de mensen met een positieve FIT-uitslag in Nederland geen (pre)cancereuze laesies bij coloscopie.

   Een manier om de efficiëntie van CRC-screening te verbeteren, is door een tweede test te introduceren bij FIT-positieve screeningdeelnemers, om individuen verder te selecteren voor een colonoscopie. Idealiter zou deze test een hoge gevoeligheid moeten hebben, aangezien een fout-negatief resultaat zou leiden tot het weigeren van een colonoscopie bij een FIT-positieve persoon met een (pre)cancereuze laesie. Bovendien moet de specificiteit van deze test hoog genoeg zijn om het aantal FIT-positieve personen zonder AN dat een colonoscopie ondergaat substantieel te verminderen.

   Het CELTiC-panel is een op bloed gebaseerde test die bestaat uit vier mRNA-markers (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 en COL1A2) (6). In een steekproef van 128 personen bereikte het panel een are under the curve (AUC) van 0,82 bij het onderscheiden van personen met AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) van personen met een positief FIT-resultaat maar een normale colonoscopie (n = 36). Het CELTiC-panel zou mogelijk kunnen fungeren als een tweede test voor personen met een positief FIT-resultaat en het aantal onnodige colonoscopieën verminderen (7). Bovendien kunnen screeningprogramma's, door gelijktijdig de afkapconcentratie van de FIT te verlagen en het CELTiC-panel te introduceren, mogelijk meer personen met AN detecteren zonder het aantal uitgevoerde colonoscopieën te vergroten.

2. KWALITEITSVERZEKERING

   Deze cross-sectionele diagnostische teststudie zal het CELTiC-panel onderzoeken in een populatie van 800 FIT-positieve personen in Italië en Nederland. Locaties in beide landen houden zich aan hetzelfde protocol, inclusief het verzamelen, verwerken en verzamelen van bloedmonsters. Op beide locaties zal toezicht worden gehouden om na te gaan of er voldoende gegevens worden verzameld en opgeslagen. Laboratoriumpersoneel en endoscopiepersoneel zullen blind zijn voor de resultaten van respectievelijk de coloscopie en de laboratoriumanalyse.

3. DOELSTELLINGEN

   Primaire doelstelling: de gevoeligheid van het CELTiC-paneel schatten voor het detecteren van AN bij een cut-off met een verwachte gevoeligheid van 90%. Secundaire doelstelling(en) omvatten: (i) het schatten van de specificiteit van het CELTiC-panel voor het detecteren van AN bij een cut-off met een verwachte gevoeligheid van 90%; (ii) om de positief voorspellende waarde van het CELTiC-panel te schatten voor het detecteren van geavanceerde neoplasie bij een vooraf gespecificeerde drempel met een verwachte gevoeligheid van 90%; (iii) om de specificiteit van het CELTiC-panel te schatten voor het detecteren van geavanceerde neoplasie en CRC bij een waargenomen gevoeligheid van 90%; (iv) om de positief voorspellende waarde van het CELTiC-panel voor het opsporen van geavanceerde neoplasie en CRC te schatten op een waargenomen gevoeligheid van 90%; (v) om de oppervlakte onder de karakteristieke kromme van de ontvangeroperator te schatten (c-statistiek); (vi) om de associatie tussen CELTiC-score en FIT-concentratie te schatten.

4. STEEKPROEFGROOTTE

De CRC-screeningprogramma's van Italië en Nederland verschillen op meerdere punten: in Italië worden personen tussen de 50 en 69 jaar elke twee jaar gescreend met een FIT-drempel van 20 µg Hb/g feces. Daarentegen screent Nederland om de twee jaar personen tussen de 55 en 75 jaar met een FIT-drempel van 47 µg Hb/g feces. Daarom, als we de resultaten van een combinatie van deze twee populaties zouden analyseren, zijn de resultaten mogelijk niet extern geldig; de populatie zou bestaan ​​uit meer individuen met relatief hoge FIT-resultaten in vergelijking met elke andere FIT-populatie ter wereld. Aangezien FIT een belangrijke risicofactor is voor AN, kan dit selectiebias veroorzaken.

Daarom hebben we ervoor gekozen om twee analyses uit te voeren: één met alle in Italië geworven personen (FIT >= 20), en één met alle personen met een FIT van 47 ug Hb/g of hoger (zowel in Nederland als in Italië). We zullen ernaar streven een cut-off van CELTiC te schatten met een gevoeligheid van 90% voor het detecteren van AN. Daarnaast zijn we geïnteresseerd in een schatting met een betrouwbaarheidsinterval van 95% die aan beide kanten niet breder is dan 5% en, om praktische redenen, om de werving over Italië in Nederland te verdelen in een verhouding van 3:2. Gezien de positief voorspellende waarde van FIT in beide screeningsprogramma's bij hun respectieve cut-offs, hebben we in totaal 800 deelnemers nodig voor deze studie, van wie er 347 de diagnose AN moeten krijgen.