Evaluering af en ny blodbaseret test til påvisning af kolorektal cancer og dens forstadier (CELTiC)

1. BAGGRUND

   Kolorektal cancer (CRC) er en af ​​de førende årsager til kræft i udviklede regioner rundt om i verden, og dens forekomst er stigende(1,2). Mange nationer eller regioner har indført CRC-populationsscreeningsprogrammer for at opdage kræftlæsioner, før der opstår symptomer, eller for at opdage prækursorlæsioner, hvis udryddelse kan forhindre CRC (3).

   Fæcal Immunochemical Test (FIT) bruges til at screene for CRC i mange nationer og regioner rundt om i verden. Dens fordele omfatter brugervenlighed, muligheden for at udføres derhjemme og sendes med post til et laboratorium og dens omkostningseffektivitet (4). Desuden muliggør disse egenskaber screening på hele populationen uden behov for, at alle deltagere skal gennemgå en koloskopi.

   Men en ulempe ved FIT er dens ydeevne. I Holland, hvor der anvendes en FIT-cut-off-koncentration på 47 mcg Hb/g fæces, giver FIT et negativt resultat hos 15 % af personer, der har CRC (5). Til påvisning af CRC og avancerede adenomer (AA), kaldet Advanced Neoplasia (AN), giver FIT fejlagtigt et negativt resultat hos op til 70 % af personer med AN. Derudover har mere end halvdelen af ​​personerne med et positivt FIT-resultat i Holland ingen (præ)cancerøse læsioner ved koloskopi.

   En måde at forbedre effektiviteten af ​​CRC-screening på er at introducere en anden test til FIT-positive screeningsdeltagere for yderligere at udvælge individer til en koloskopi. Ideelt set bør denne test have en høj følsomhed, da et falsk negativt resultat ville føre til, at en FIT-positiv person med en (præ)cancerøs læsion nægtes en koloskopi. Derudover bør specificiteten af ​​denne test være høj nok til væsentligt at reducere antallet af FIT-positive individer uden AN, der gennemgår koloskopi.

   CELTiC-panelet er en blodbaseret test bestående af fire mRNA-markører (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 og COL1A2) (6). I en prøve på 128 individer nåede panelet en er under kurven (AUC) på 0,82 for at skelne individer med AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) fra individer med et positivt FIT-resultat, men en normal koloskopi (n = 36). CELTiC-panelet kunne potentielt fungere som en anden test for personer med et positivt FIT-resultat og reducere antallet af unødvendige koloskopier (7). Ydermere, ved samtidig at sænke cut-off-koncentrationen af ​​FIT og introducere CELTiC-panelet, kan screeningsprogrammer potentielt opdage flere individer med AN uden at øge antallet af udførte koloskopier.

2. KVALITETSSIKRING

   Denne tværsnitsdiagnostiske testundersøgelse vil undersøge CELTiC-panelet i en population på 800 FIT-positive individer i Italien og Holland. Websteder i begge nationer vil overholde den samme protokol, herunder blodprøveindsamling, behandling og dataindsamling. Der vil blive etableret overvågning på begge steder for at sikre tilstrækkelig dataindsamling og lagring. Laboratoriepersonale og endoskopipersonale vil blive blindet over for resultaterne af henholdsvis koloskopi og laboratorieanalyse.

3. MÅL

   Primært mål: at estimere følsomheden af ​​CELTiC-panelet til at detektere AN ved en cut-off med en forventet følsomhed på 90 %. Sekundære mål omfatter: (i) at estimere specificiteten af ​​CELTiC-panelet til påvisning af AN ved en cut-off med en forventet følsomhed på 90 %; (ii) at estimere den positive prædiktive værdi af CELTiC-panelet til påvisning af fremskreden neoplasi ved en forudbestemt tærskel med en forventet følsomhed på 90 %; (iii) at estimere specificiteten af ​​CELTiC-panelet til påvisning af fremskreden neoplasi og CRC ved en observeret sensitivitet på 90 %; (iv) at estimere den positive prædiktive værdi af CELTiC-panelet til påvisning af fremskreden neoplasi og CRC ved en observeret følsomhed på 90 %; (v) at estimere arealet under modtageroperatørens karakteristiske kurve (c-statistik); (vi) at estimere sammenhængen mellem CELTiC-score og FIT-koncentration.

4. PRØVE STØRRELSE

CRC-screeningsprogrammerne i Italien og Holland adskiller sig i flere aspekter: I Italien screener personer mellem 50 og 69 år hvert andet år med FIT sat til en tærskel på 20 ug Hb/g fæces. I modsætning hertil screener Holland personer mellem 55 og 75 år hvert andet år med FIT sat til en tærskel på 47 ug Hb/g fæces. Derfor, hvis vi skulle analysere resultaterne fra en kombination af disse to populationer, er resultaterne muligvis ikke eksternt valide; befolkningen ville bestå af flere individer med relativt høje FIT-resultater sammenlignet med enhver anden FIT-population i verden. Da FIT er en vigtig risikofaktor for AN, kan dette inducere selektionsbias.

Derfor har vi valgt at udføre to analyser: en med alle individer rekrutteret i Italien (FIT >= 20), og en med alle individer med en FIT på 47 ug Hb/g eller højere (både i Holland og Italien). Vi vil sigte mod at estimere en cut-off af CELTiC med en følsomhed på 90% til påvisning af AN. Derudover er vi interesseret i et estimat med et 95 % konfidensinterval, der ikke er bredere end 5 % på begge sider, og af praktiske årsager at opdele rekrutteringen mellem Italien i Holland i forholdet 3:2. I betragtning af den positive prædiktive værdi af FIT i begge screeningsprogrammer ved deres respektive cut-offs, vil vi i alt bruge 800 deltagere til dette forsøg, hvoraf 347 skal diagnosticeres med AN.