Evaluering av en ny blodbasert test for å oppdage kolorektal kreft og dens forløpere (CELTiC)

1. BAKGRUNN

   Kolorektal kreft (CRC) er en av de ledende årsakene til kreft i utviklede regioner rundt om i verden, og forekomsten er økende(1,2). Mange nasjoner eller regioner har innført CRC-populasjonsscreeningprogrammer for å oppdage kreftlesjoner før symptomer oppstår eller for å oppdage forløperlesjoner hvis utryddelse kan forhindre CRC (3).

   Faecal Immunochemical Test (FIT) brukes til å screene for CRC i mange nasjoner og regioner rundt om i verden. Dens fordeler inkluderer brukervennlighet, muligheten til å utføres hjemme og sendes med post til et laboratorium, og kostnadseffektiviteten (4). Dessuten muliggjør disse egenskapene populasjonsdekkende screening uten at alle deltakerne trenger å gjennomgå en koloskopi.

   En ulempe med FIT er imidlertid ytelsen. I Nederland, hvor en FIT cut-off konsentrasjon på 47 mcg Hb/g feces brukes, gir FIT et negativt resultat hos 15 % av personer som har CRC (5). For påvisning av CRC og avanserte adenomer (AA), referert til som avansert neoplasi (AN), gir FIT feilaktig et negativt resultat hos opptil 70 % av personer med AN. I tillegg har mer enn halvparten av personene med et positivt FIT-resultat i Nederland ingen (pre)kreftlesjoner ved koloskopi.

   En måte å forbedre effektiviteten av CRC-screening på er å introdusere en andre test til deltakere i FIT-positive screening, for å velge ut individer for en koloskopi ytterligere. Ideelt sett bør denne testen ha høy sensitivitet siden et falsk negativt resultat vil føre til at en FIT-positiv person med en (pre)kreftlesjon nektes en koloskopi. I tillegg bør spesifisiteten til denne testen være høy nok til å redusere antallet FIT-positive individer uten AN som gjennomgår koloskopi vesentlig.

   CELTiC-panelet er en blodbasert test som består av fire mRNA-markører (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 og COL1A2) (6). I et utvalg på 128 individer nådde panelet en er under kurven (AUC) på 0,82 i diskriminerende individer med AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) fra individer med et positivt FIT-resultat, men en normal koloskopi (n = 36). CELTiC-panelet kan potensielt fungere som en andre test for personer med et positivt FIT-resultat og redusere antall unødvendige koloskopier (7). Videre, ved samtidig å senke cut-off-konsentrasjonen av FIT og introdusere CELTiC-panelet, kan screeningsprogrammer potensielt oppdage flere individer med AN uten å øke antall utførte koloskopier.

2. KVALITETSSIKRING

   Denne tverrsnittsdiagnostiske teststudien vil undersøke CELTiC-panelet i en populasjon på 800 FIT-positive individer i Italia og Nederland. Nettsteder i begge nasjoner vil følge den samme protokollen, inkludert innsamling av blodprøver, behandling og datainnsamling. Overvåking vil bli satt på plass på begge steder for å sikre tilstrekkelig datainnsamling og lagring. Laboratoriepersonell og endoskopipersonale vil bli blindet for resultatene av henholdsvis koloskopien og laboratorieanalysen.

3. MÅL

   Primært mål: å estimere sensitiviteten til CELTiC-panelet for å detektere AN ved et grensesnitt med en forventet følsomhet på 90 %. Sekundære mål inkluderer: (i) å estimere spesifisiteten til CELTiC-panelet for å detektere AN ved et grensesnitt med en forventet sensitivitet på 90 %; (ii) å estimere den positive prediktive verdien til CELTiC-panelet for å oppdage avansert neoplasi ved en forhåndsspesifisert terskel med en forventet sensitivitet på 90 %; (iii) å estimere spesifisiteten til CELTiC-panelet for påvisning av avansert neoplasi og CRC ved en observert sensitivitet på 90 %; (iv) å estimere den positive prediktive verdien til CELTiC-panelet for å oppdage avansert neoplasi og CRC ved en observert sensitivitet på 90 %; (v) å estimere arealet under mottakeroperatørens karakteristiske kurve (c-statistikk); (vi) å estimere assosiasjonen mellom CELTiC-score og FIT-konsentrasjon.

4. PRØVE STØRRELSE

CRC-screeningsprogrammene i Italia og Nederland er forskjellige på flere aspekter: I Italia screener individer mellom 50 og 69 år annethvert år med FIT satt til en terskel på 20 ug Hb/g avføring. I motsetning til dette, screener Nederland personer mellom 55 og 75 år hvert annet år med FIT satt til en terskel på 47 ug Hb/g avføring. Derfor, hvis vi skulle analysere resultatene fra en kombinasjon av disse to populasjonene, kan det hende at resultatene ikke er eksternt gyldige; befolkningen vil bestå av flere individer med relativt høye FIT-resultater sammenlignet med en hvilken som helst annen FIT-populasjon i verden. Siden FIT er en viktig risikofaktor for AN, kan dette indusere seleksjonsskjevhet.

Derfor har vi valgt å utføre to analyser: en med alle individer rekruttert i Italia (FIT >= 20), og en med alle individer med en FIT på 47 ug Hb/g eller høyere (både i Nederland og Italia). Vi vil ta sikte på å estimere en cut-off av CELTiC med en følsomhet på 90 % for å oppdage AN. I tillegg er vi interessert i et estimat med et 95 % konfidensintervall som ikke er bredere enn 5 % på noen av sidene, og av praktiske grunner å dele rekrutteringen mellom Italia i Nederland i et forhold på 3:2. Gitt den positive prediktive verdien av FIT i begge screeningsprogrammene ved deres respektive cut-offs, vil vi trenge totalt 800 deltakere til denne studien, hvorav 347 må diagnostiseres med AN.