Avaliação de um novo teste baseado em sangue para detectar câncer colorretal e seus precursores (CELTiC)

1. FUNDO

   O câncer colorretal (CCR) é uma das principais causas de câncer em regiões desenvolvidas ao redor do mundo e sua incidência está aumentando(1,2). Muitas nações ou regiões introduziram programas de triagem populacional de CCR para detectar lesões cancerígenas antes que os sintomas apareçam ou para detectar lesões precursoras cuja erradicação pode prevenir o CRC (3).

   O Teste Imunoquímico Fecal (FIT) é usado para triagem de CRC em muitas nações e regiões ao redor do mundo. Suas vantagens incluem a facilidade de uso, a capacidade de ser realizada em casa e enviada por correio a um laboratório e sua relação custo-benefício (4). Além disso, essas características permitem a triagem em toda a população sem a necessidade de todos os participantes se submeterem a uma colonoscopia.

   No entanto, uma desvantagem do FIT é seu desempenho. Na Holanda, onde é usada uma concentração de corte FIT de 47 mcg Hb/g fezes, o FIT produz um resultado negativo em 15% das pessoas que têm CRC (5). Para a detecção de CRC e Adenomas Avançados (AA), referidos como Neoplasia Avançada (AN), o FIT fornece um resultado negativo falso em até 70% das pessoas com AN. Além disso, mais da metade das pessoas com resultado FIT positivo na Holanda não apresenta lesões (pré) cancerígenas na colonoscopia.

   Uma maneira de melhorar a eficiência da triagem de CRC é introduzir um segundo teste para participantes de triagem FIT-positivo, para selecionar ainda mais indivíduos para uma colonoscopia. Idealmente, este teste deve ter alta sensibilidade, pois um resultado falso negativo levaria à negação de uma colonoscopia para um indivíduo FIT-positivo com uma lesão (pré) cancerosa. Além disso, a especificidade desse teste deve ser alta o suficiente para reduzir substancialmente o número de indivíduos FIT-positivos sem AN submetidos à colonoscopia.

   O painel CELTiC é um teste baseado em sangue composto por quatro marcadores de mRNA (LGALS4, CEACAM6, TSPAN8 e COL1A2) (6). Em uma amostra de 128 indivíduos, o painel atingiu um valor abaixo da curva (AUC) de 0,82 ao discriminar indivíduos com AN (n = 92; AA n = 25, CRC n = 67) de indivíduos com resultado FIT positivo, mas colonoscopia normal (n = 36). O painel CELTiC poderia potencialmente funcionar como um segundo teste para indivíduos com resultado FIT positivo e reduzir o número de colonoscopias desnecessárias (7). Além disso, diminuindo simultaneamente a concentração de corte do FIT e introduzindo o painel CELTiC, os programas de triagem podem potencialmente detectar mais indivíduos com AN sem aumentar o número de colonoscopias realizadas.

2. GARANTIA DA QUALIDADE

   Este estudo de teste de diagnóstico transversal examinará o painel CELTiC em uma população de 800 indivíduos positivos para FIT na Itália e na Holanda. Os locais em ambas as nações aderirão ao mesmo protocolo, incluindo coleta de amostras de sangue, processamento e coleta de dados. O monitoramento será implantado em ambos os locais para verificar a coleta e armazenamento adequados de dados. O pessoal do laboratório e o pessoal da endoscopia não terão conhecimento dos resultados da colonoscopia e da análise laboratorial, respetivamente.

3. OBJETIVOS

   Objetivo primário: estimar a sensibilidade do painel CELTiC para detecção de AN em um ponto de corte com sensibilidade esperada de 90%. O(s) objetivo(s) secundário(s) inclui(em): (i) estimar a especificidade do painel CELTiC para detectar AN em um ponto de corte com uma sensibilidade esperada de 90%; (ii) estimar o valor preditivo positivo do painel CELTiC para detecção de neoplasia avançada em um limiar pré-especificado com sensibilidade esperada de 90%; (iii) estimar a especificidade do painel CELTiC para detecção de neoplasia avançada e CRC a uma sensibilidade observada de 90%; (iv) estimar o valor preditivo positivo do painel CELTiC para detecção de neoplasia avançada e CCR em uma sensibilidade observada de 90%; (v) estimar a Área sob a curva característica do operador receptor (c-estatística); (vi) estimar a associação entre o escore CELTiC e a concentração FIT.

4. TAMANHO DA AMOSTRA

Os programas de triagem de CCR da Itália e da Holanda diferem em vários aspectos: na Itália, indivíduos entre 50 e 69 anos fazem triagem a cada dois anos com FIT fixado em um limite de 20 ug Hb/g de fezes. Em contraste, a Holanda examina indivíduos entre 55 e 75 anos a cada dois anos com FIT definido em um limiar de 47 ug Hb/g de fezes. Portanto, se analisarmos os resultados de uma combinação dessas duas populações, os resultados podem não ser válidos externamente; a população consistiria em mais indivíduos com resultados FIT relativamente altos em comparação com qualquer outra população FIT no mundo. Como o FIT é um importante fator de risco para AN, isso pode induzir viés de seleção.

Portanto, optamos por realizar duas análises: uma com todos os indivíduos recrutados na Itália (FIT >= 20) e outra com todos os indivíduos com FIT de 47 ug Hb/g ou superior (tanto na Holanda quanto na Itália). Nosso objetivo será estimar um corte de CELTiC com uma sensibilidade de 90% para detectar AN. Além disso, estamos interessados ​​em uma estimativa com um intervalo de confiança de 95% que não seja maior que 5% em nenhum dos lados e, por razões práticas, dividir o recrutamento entre a Itália na Holanda em uma proporção de 3:2. Dado o valor preditivo positivo do FIT em ambos os programas de triagem em seus respectivos pontos de corte, precisaremos de um total de 800 participantes para este estudo, 347 dos quais precisam ser diagnosticados com AN.