SARS-CoV2に続発するARDSにおける酸素化および低酸素性肺血管収縮への影響 (COVID-19)

バックグラウンド。

肺は、SARS-COV-2 ウイルス感染の影響を受ける主な臓器です。観察研究では、患者の最大 42% が ARDS を発症し、そのうち最大 81% が集中治療を必要としたことが報告されています。 COVID-19 に続発する ARDS 患者のパンデミックの初期に報告された死亡率は 90% 近くでしたが、最近の研究では死亡率が 32% であり、これは他の病因の ARDS で報告されている数値と関連しています。

今日まで、人工呼吸器の ARDS (病因を問わない) 患者の死亡率に影響を与えることが示されている介入はほとんどありません。 kg 予測体重)、プラトー圧 (Pplt) を 30 cmH2O 未満に制限し、肺胞伝導圧 (DP) を 15 cmH2O 未満に維持し、腹臥位での換気を早期に使用します。

肺胞リクルートメント手技と神経筋遮断の使用は、物議をかもしていますが、死亡率にさまざまな影響を与えて広く使用されています。 VV ECMO (静脈静脈構成の体外酸素化膜)、ECCO2R (体外二酸化炭素除去)、および NO (一酸化窒素) システムの使用は、利用可能性と高コストによって制限され、ARDS の死亡率に一貫性がありません。

したがって、ARDS の治療のための他の費用対効果の高い戦略の検索は、揮発性麻酔薬などの他の薬の使用の近年の検討につながっています。

ジャボードン 他ARDS 患者を対象にセボフルランによる鎮静の研究を実施し、ミダゾラムで鎮静した患者と比較して、最初の 2 日間で PaO2/FiO2 比の改善を記録しました。 この研究では、2 つのグループ間で死亡率に差がなかったことが示されましたが、これは含まれる被験者の数 (n = 50) に起因する可能性があることを明確にする必要があります。

セボフルランは、人工呼吸器を使用している ARDS 患者の鎮静剤と​​していくつかの利点を提供します。 それらは、低酸素症および高炭酸ガス血症に対する換気反応を、用量および時間依存性の効果で抑制します。 低酸素に対する反応は、ハロゲン化剤の 0.1 MAC (最小肺胞濃度) から変化し、1.1 MAC を超えると消失し、高炭酸ガス血症に中程度の影響を及ぼします。 神経筋遮断薬の効果を増強し、心保護特性を持つ強力な気管支拡張薬です。

ただし、セボフルランには潜在的な欠点があり、動物モデルで心臓収縮機能の低下が観察されているほか、用量依存的な収縮性変化、および低酸素性肺血管収縮 (HPV) を促進するメカニズムの阻害があります。

現在、セボフルランの抗炎症特性は ARDS の動物モデルで報告されており、IL-1b (インターロイキン 1 ベータ)、IL-6、IL-10、TNFa (腫瘍壊死因子-アルファ) などのサイトカインが大幅に減少します。 、TGF-b (トランスフォーミング増殖因子-ベータ) などがあります。 これらの発見は、ジャバウドンらによってヒトでも裏付けられました。

問題の声明。 動物モデルおよびヒトでの実験的証拠は、その病因に関係なく、成人呼吸窮迫症候群の設定における酸素化の改善を伴う、肺レベルでのセボフルランの抗炎症効果を明らかにしています。

COVID-19 による世界的な緊急事態を考えると、セボフルランの使用は、鎮静剤の不足を緩和し、ARDS 患者の回復を促進し、死亡率を低下させる可能性があります。

したがって、心機能、特に右心室に対するセボフルランの効果、および低酸素血管収縮メカニズムを減衰させる能力を定義することは重要です。これにより、この集団でのリスクプロファイルを確立し、その使用を標準化できるからです。

第一目的。 セボフルランによる鎮静が、低酸素性血管収縮の機序（肺血管抵抗の変化によって決定される）または右心室機能に有意な変化をもたらすことなく、酸素化を改善するかどうかを判断すること。

5.1 副次的な目的: セボフルランの肺循環に対する効果をプロポフォールと比較する。

セボフルランとプロポフォールの右心室機能への影響を比較してください。

プロポフォールに対するセボフルランの抗炎症効果 (IL-6、CRP、フェリチン、DHL の血清レベルによって決定される) を比較します。

患者と方法。

7.1 無作為化 各鎮静剤を含む封筒を使用して単純な無作為化を 2 つの治療グループで行い、合計 11 人の患者を各グループに配置します。 5% の損失を考慮すると、式: 損失に合わせて調整されたサンプル = n (1/1 - R) n = 損失のない被験者の数 R = 損失の予想割合1 から 22 まで、そして閉じた箱の中に。 治験責任医師は、指示された治療法で連続してエンベロープを使用します。 研究者も研究や治療に関係する人々も、各患者が受ける治療法を知りません。

7.2 サンプル計算: 調査員は、ジャボードンと共同研究者によって公開された記事に基づいてサンプル計算を行いました。

平均の差の式を使用: (アルファ)。 2 つのテールのサンプル サイズ推定 n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

どこ：

Zα = α = 0.05 に関連する z の値 (参照テ​​ーブルから抽出) Zβ = β = 0.20 に関連する z の値 (80% の累乗)。 SD = 標準偏差 μ0 = グループ A の平均 μ1 = グループ B の平均

例に従って、値を置き換えます。 次のようになります。

Zα=1.96 Zβ = -0.84 SD = 2 μ0 = 205 ± 56 μ1 = 166 ± 59

誤差 α が 0.05 で 80% の統計的検出力を得るには、各グループに 39 人の患者を含める必要があります。 0.01 の誤差 α で 99% など、より大きな検出力を達成する必要がある場合は、グループごとに 107 を含める必要があります。 -141 の平均差を検出するには、PaO2/FIO2 比を使用して、セボフルラン酸素化を使用してそれを改善しようとします。

8.1 無作為化。 集中治療室への入院が要求されたら、研究グループ外の人が 2 つの薬の単純な選択によって患者を無作為化します。 セボフルランの使用には、対照群用に複製できない外部コンピューターが必要であるため、研究者は研究者の盲検化を行いません。

8.2 実行する操作の定義。 実験群：MACを0.7に維持するための注入速度でセボフルランとフェンタニル1mcg / kg /時間で鎮静を受けます 対照群：20〜50mcg / kg /分の用量でプロポフォールと1〜2mcgの用量でフェンタニルで鎮静を受けます/kg /時間。

両方のグループについて、用量は、両方のグループで-3から-4の間のRASSスコアを維持するように滴定されます。

どちらのグループも、シサトラクリウムを 3 ～ 5mcg/kg/min の持続注入として 48 時間受け取ります。 治験責任医師は、同じスキームで両方のグループの鎮静を 48 時間維持します。その後、鎮静に使用される薬物は、集中治療医の裁量で変更されます。

8.2 酸素化の評価。 この研究の主な目的は、鎮静開始の 1 時間後に FiO2 が 100% の末梢動脈血を採取して、PaO2 / FiO2 比の計算を使用して、両群の酸素化の違いを評価することです。各グループ、再び 24 時間と 48 時間。

8.3 低酸素性肺血管収縮のメカニズムへの影響。

低酸素性肺血管収縮 (HPV) は、おそらく内因性、交感神経性、およびおそらく他の液性因子によって媒介される毛細血管前肺胞血管収縮を介して、酸素枯渇に対する局所的な影響に応答する複雑なメカニズムです。 このメカニズムを研究することは難しいため、研究者は代替方法を使用します。 この目的のために、肺血管抵抗の使用が考慮されます。これは、肺血管緊張の変化を表し、次の式が使用される肺動脈カテーテル (Swan-Ganz) を介して侵襲的に決定されます。

PVR=(MPAP-LAP)/CO ここで、PVR = 肺血管抵抗、MPAP = 平均肺動脈圧、LAP = 左心房圧または肺楔入圧、CO = 心拍出量。

研究グループは、肺循環研究のゴールド スタンダードであるため、Swan-Ganz カテーテルによって得られたパラメータを使用して PVR を計算することに同意しました。

別の代理方法はシャント分画であり、これには 100% の FiO2 (吸気酸素分画) で混合された静脈血 (肺動脈から採取された) と全身動脈血 (橈骨動脈から採取された) が使用されます。 低酸素血管収縮メカニズムの変化は、短絡部分の増加または減少として反映されます。上記の場合、次の式が適用されます。

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) ここで、SF = シャント分画、CcO2 = 毛細血管の酸素含有量、CaO2 = 動脈の酸素含有量、CvO2 = 静脈の酸素含有量。

CcO2=1.34×Hb×1+0.0031×PaO2 ここで、Hb = g/dL 単位の Hb 濃度、1 は肺胞毛細血管レベルでのヘモグロビンの 100% 飽和を表し、0.0031 は血漿中の酸素希釈定数、PaO2 は mmHg 単位の末梢動脈酸素分圧です。

CaO2=1.34×Hb×SaO2+0.0031×PaO2 ここで、SaO2 は末梢動脈酸素飽和度 (数値)、paO2 は末梢動脈酸素分圧 (mmHg) です。

CvO2=1.34×Hb×SvO2+0.0031×PvO2 ここで、SvO2 は混合静脈酸素飽和度 (数値)、PvO2 は静脈レベルの酸素分圧です。

シャント分画は、低酸素性肺血管収縮の現象を評価するための別の代理として研究グループによって考慮されました。 各群に対応する鎮静開始の１時間後、再び２４時間および４８時間にシャント分画を記録する。

8.4 右心室機能の評価。 研究者は、肺動脈カテーテルの侵襲的パラメータを決定することにより、右心室機能を評価します。 治験責任医師は、各グループの鎮静開始から 1 時間後、24 時間および 48 時間後にパラメータを測定します。

8.5 抗炎症効果の測定。 抗炎症効果は、インターロイキン 6 (IL-6)、C 反応性タンパク質 (CRP)、フェリチン、DHL (乳酸脱水素酵素) の血清測定値で評価され、24 および 48 時間の入院時に静脈穿刺によって採取されます。

8.6 デッド スペース (DS) の測定。 定量的ラテラル フロー カプノグラフィーは、Carescape B450 マルチパラメトリック (General Electric、フィンランド) を介して実行されます。

パーセンテージで表される生理学的死腔は、ボーアの式を使用して計算されます。

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 ここで、DS = 死腔、PaCO2 = mmHg 単位の動脈 CO2 分圧、PEtCO2 = mmHg 単位の呼気終末 CO2 圧。

各グループの鎮静開始から 1 時間後、24 時間および 48 時間後に測定を行います。

8.7 肺胞換気モニタリング。

治験責任医師は末梢動脈血の CO2 分圧を測定し、各群に対応する鎮静開始後、24 時間および 48 時間後に値を記録します。

8.8 機械換気。

機械的換気は、対照群の場合には Mindray SV300 人工呼吸器 (Mindray、中国) を使用して実施されます。実験群の場合は、活性炭フィルターに必要な接続の種類により、Avea 人工呼吸器 (Carefusion、United)米国）または Dräger Evita Infinity V500（Dräger、ドイツ）が使用されます。

挿管後、捜査官は階段のリクルートメント操作を実行します。

8.8.1 階段リクルートメント操作。

圧力アシスト制御モードは、吸気圧 15 cm H2O、呼吸数 10 回/分、吸気呼気比 (IRR) 1:1、FiO2 100%、PEEP 25 cm H2O で 1 分間プログラムされます。 PEEP は 1 分間で 30 cmH2O に増加し、最後に PEEP は 1 分間で 35 cmH2O に増加します。

8.8.2 PEEP滴定。

肺胞リクルートメント操作の後、最高のコンプライアンス (降順) に基づいて PEEP が滴定されます。

流量が減速された量によるアシスト制御モード (すべての人工呼吸器が連続流量オプションを提供するために使用されるわけではありません) では、予測体重 1 kg あたり 6ml の量が次の式でプログラムされます。

男性 = 50 + [0.91 x (サイズ cm-152.4)] 女性 = 45.5 + [0.91 x (サイズ cm-152.4)]

呼吸数は、1:2 の吸気: 呼気 (IRR) 比、FiO2 100%、23cmH2O の PEEP で、毎分 20 回の呼吸にプログラムされます。 選択された PEEP は 1 分間維持され、肺コンプライアンスは 3 秒間の吸気休止で測定され、記録されます。合計 3 分間が選択された PEEP で完了し、その後 3cmH2O が減少し、このプロセスが繰り返されます。最高の伸張性が得られるまで。 最高の静的コンプライアンスが記録され、PEEP は、最高のコンプライアンスが得られた PEEP よりも 2cmH2O 高くプログラムされます。 PEEP が滴定されると、気道内圧の目標値 (肺胞伝導圧またはプラトー圧) が維持されない限り、48 時間以内に変更されることはありません。

8.8.3 機械換気の目的: 6ml/kg 予測体重で計算された一回換気量。 プラトー圧 = または <27 cmH2O 肺胞伝導圧 = または <14 cmH2O SpO2 を 92 ～ 94% の間に維持するための FiO2 動脈 pH > 7.25。 Auto-PEEP 3.8.4 を最小限に抑える 肺の力学と換気パラメータの測定。

次の測定は、人工呼吸器ソフトウェア ツールを介して行われます。

3 秒間の吸気休止を適用することによるプラトー圧 (Pplt)。

肺胞駆動圧 (DP): 次の式を使用:

DP=Pplt-PEEP

静的コンプライアンス (Cest) = 次の式による:

Cest=1 回換気量/DP 気道抵抗 (Raw)、次の式を使用して計算されます。 RVA=(Ppk-Pplt)/フロー ここで、Ppk はピーク圧、Pplt はプラトー圧、フローは吸気中に 1 秒間にシステムに入る量です。

研究者は分時換気量と呼吸数を記録します。

治験責任医師は、対応する鎮静の開始から 1 時間後、および 24 時間後と 48 時間後に、Dp、Cest、および Pplt の測定値を記録します。

調査員は、1 日目と 2 日目の平均分時換気量と呼吸数を記録します。

8.8.5 腹臥位での換気。

募集および PEEP 滴定操作の 24 時間後に、PaO2 / FiO2 比が 150mmHg 未満の患者は、腹臥位での換気の候補となります。

8.9 吸入による鎮静 AnaConda デバイス (Sedana Medical、アイルランド) を気管内チューブと人工呼吸器回路の間に配置します。 麻酔薬注入ラインは注射器に取り付けられ、そこから麻酔薬（セボフルラン）が前記装置に送達される。 サンプルラインは、MAC 制御 (麻酔薬の呼気終末濃度「EEC」) のために麻酔薬ガス分析器に送られます。 麻酔ガスの出口ポートは、吸収材の容器に取り付けられます。

注射器の充填と注入ラインのパージ: 揮発性麻酔薬はプラスチック材料を溶解する可能性があるため、注入ラインとサンプリング ラインはメーカーの AnaConda から提供される必要があります。 注射器は、環境汚染を避けるために漏れを避けるために、麻酔薬のボトルに配置されている特別なアダプターで満たされている必要があります。 輸液ラインには 1.2 ml のデッド スペースがあるため、ボーラスは輸液ポンプにプログラムされます。 ラインがパージされると、注入速度は麻酔薬の分量または MAC に合わせて調整されます。 速度は 2 ～ 10 ml/時間、または MAC 0.7 になるまでです。

AnaConda の使用による望ましくない影響:

デッド スペースの増加 (約 100 ml) 過剰摂取の場合の血行動態への影響。 セボフルラン投与の影響 セボフルランとの薬物相互作用。 麻酔技術データシートで示されている以外の他の薬物との相互作用の証拠はありません。

8.10 血行動態のモニタリングと圧力の記録。 Carescape B450 マルチパラメトリック モニター (General Electric、フィンランド) は、圧力の測定と記録、および侵襲的圧力の測定用の標準トランスデューサーに使用されます。

7 Fr で長さ 20 cm の中心静脈カテーテル (トリプル ルーメン) (Teleflex、米国) が、左内頸静脈アクセスを介してすべての患者に取り付けられます。 (Edwards Lifesciences、米国) 右内頸静脈を介して長さ 11 cm の 8 Fr 経皮的イントロデューサー (Teleflex、米国) を使用。

静脈カニュレーションの場合、Sonosite SII 超音波装置 (Fujifilm Sonosite Europe、オランダ) を備えた 5 ～ 10 MHz リニア トランスデューサ L-38 (Fujifilm Sonosite Europe、オランダ) による超音波ガイドで、修正セルディンガー法が使用されます。 静脈カテーテルの留置後、これらのカテーテルが通常の位置にあることを確認し、合併症を除外するために、ポータブル胸部 X 線が撮影されます。

次の測定が実行されます: 肺動脈収縮期および拡張期圧 (それぞれ PASP、PADP)、中心静脈圧 (CVP)、肺動脈閉塞圧 (PAOP)、肺血管抵抗 (PVR)、全身血管抵抗 (SVR)、右心室拍動仕事量 (RVSW) と左心室仕事量 (LVSW)。 １回拍出量（および心拍出量）は、１０ｍｌの０．９％生理食塩水による３回の連続注射を平均する熱希釈技術を使用して計算される。

測定は 2 人のオペレーターによって行われ、各グループの鎮静開始から 1 時間後、および 24 時間と 48 時間で記録されます。 収縮期、拡張期、および平均圧の場合、24 時間および 48 時間での平均が記録されます。

記録は、各グループに割り当てられた鎮静開始の 1 時間後、平均全身動脈圧の平均の 24 時間後および 48 時間後に行われます。