Účinky na okysličení a hypoxickou plicní vazokonstrikci u ARDS sekundární k SARS-CoV2 (COVID-19)

Pozadí.

Plíce jsou hlavním orgánem postiženým infekcí virem SARS-COV-2, v observační studii bylo hlášeno, že až 42 % pacientů vyvinulo ARDS a z nich až 81 % vyžadovalo intenzivní péči. Úmrtnost hlášená na začátku pandemie u pacientů s ARDS sekundárním k COVID-19 se blížila 90 %, avšak nedávná studie uvádí mortalitu na 32 %, což je číslo, které souvisí s údaji hlášenými u ARDS jiné etiologie.

Dosud bylo prokázáno, že jen málo intervencí má vliv na mortalitu pacientů s ARDS (jakékoli etiologie) při mechanické ventilaci: uvážlivé použití PEEP (tlak na konci výdechu), ventilace s nízkým dechovým objemem (6 ml/ kg předpokládané hmotnosti), omezit tlak v plató (Pplt) na méně než 30 cmH2O, udržovat alveolární kondukční tlak (DP) <15 cmH2O a včasné použití ventilace v poloze na břiše.

Ačkoli je použití alveolárních náborových manévrů a neuromuskulární blokády kontroverzní, široce se používají s různým dopadem na mortalitu. Použití systémů VV ECMO (venózní konfigurace mimotělní oxygenační membrány), ECCO2R (mimotělní odstranění oxidu uhličitého) a NO (oxid dusnatý) je omezeno dostupností a vysokou cenou s nekonzistentními výsledky v mortalitě u ARDS.

Hledání dalších nákladově efektivních strategií léčby ARDS proto v posledních letech vedlo k úvahám o použití jiných léků, jako jsou těkavá anestetika.

Jabaudon a kol. provedli studii sedace sevofluranem u pacientů s ARDS, kde dokumentovali zlepšení poměru PaO2/FiO2 v prvních dvou dnech ve srovnání s pacienty sedovanými midazolamem. Mělo by být objasněno, že studie neprokázala žádný rozdíl v úmrtnosti mezi těmito dvěma skupinami, nicméně to lze přičíst počtu zahrnutých subjektů (n = 50).

Sevofluran nabízí několik výhod jako sedativum u pacientů s ARDS na mechanické ventilaci. Snižují ventilační odpověď na hypoxii a hyperkapnii s účinkem závislým na dávce a čase. Odpověď na hypoxii se mění od 0,1 MAC (minimální alveolární koncentrace) halogenovaného činidla a mizí nad 1,1 MAC se středními účinky na hyperkapnii. Je to silný bronchodilatátor, který zesiluje účinek neuromuskulárních blokátorů a má kardioprotektivní vlastnosti.

Existují však potenciální nevýhody sevofluranu, na zvířecích modelech byla pozorována deprese srdeční kontraktilní funkce, stejně jako na dávce závislá lusitropní alterace a inhibice mechanismů, které usnadňují hypoxickou plicní vazokonstrikci (HPV).

V současné době byly na zvířecích modelech s ARDS dokumentovány protizánětlivé vlastnosti sevofluranu s významným snížením cytokinů, jako je IL-1b (interleukin 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (faktor nekrózy nádorů-alfa) mimo jiné TGF-b (transformující růstový faktor-beta). Tato zjištění byla také potvrzena u lidí Jabaudonem et al.

Prohlášení o problému. Experimentální důkazy na zvířecích modelech au lidí odhalují protizánětlivý účinek sevofluranu na plicní úrovni se zlepšením okysličení při syndromu respirační tísně dospělých bez ohledu na jeho etiologii.

Vzhledem k celosvětovému stavu nouze kvůli COVID-19 má použití sevofluranu potenciál zmírnit nedostatek sedativních léků, podpořit uzdravení pacientů s ARDS a potenciálně snížit úmrtnost.

Proto je důležité definovat účinek sevofluranu na srdeční funkci, zejména na pravou komoru, a také jeho schopnost tlumit hypoxický vazokonstrikční mechanismus, protože by to umožnilo stanovit jeho rizikový profil v této populaci a standardizovat jeho použití.

Primární cíl. Zjistit, zda sedace sevofluranem zlepšuje oxygenaci, aniž by vyvolala významné změny v mechanismu hypoxické vazokonstrikce (určené změnami plicní vaskulární rezistence) nebo ve funkci pravé komory.

5.1 Sekundární cíle: Porovnejte účinek sevofluranu na plicní cirkulaci proti propofolu.

Porovnejte účinek sevofluranu na funkci pravé komory a propofolu.

Porovnejte protizánětlivý účinek (určený sérovými hladinami IL-6, CRP, feritinu, DHL) sevofluranu s propofolem.

Pacienti a metody.

7.1 Randomizace Jednoduchá randomizace bude provedena pomocí obálky obsahující každé sedativum se 2 léčebnými skupinami, celkem bude do každé skupiny umístěno 11 pacientů. S uvážením 5% ztrát podle vzorce: Vzorek upravený na ztráty = n (1/1 - R) n = počet subjektů bez ztrát R = očekávaný podíl ztrát Osoba mimo studii umístí indikovanou terapii do stejných neprůhledných očíslovaných obálek 1 až 22 a poté v uzavřené krabici. Vyšetřovatelé použijí obálky postupně s indikovanou terapií. Ani výzkumník, ani lidé související se studií nebo léčbou nebudou znát terapii, kterou každý pacient dostane.

7.2 Vzorový výpočet: Výzkumníci založili vzorový výpočet na článku publikovaném Jabaudonem a spolupracovníky.

Použití vzorce pro rozdíl prostředků: (Alfa). Odhad velikosti vzorku pro dva konce n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Kde:

Zα = hodnota z vztažená k α = 0,05 (převzato z referenčních tabulek) Zβ = hodnota z vztažená k β = 0,20 (mocnina 80 %). SD = směrodatná odchylka μ0 = průměr skupiny A µ1 = průměr skupiny B

Podle příkladu dosazení hodnot. Bylo by to následující:

Za = 1,96 Zp = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 μ1 = 166 ± 59

Je nutné zahrnout 39 pacientů do každé skupiny, pokud je požadováno získat 80% statistickou sílu s chybou α 0,05. Pokud je požadováno dosáhnout většího výkonu, tj. 99 % s chybou α 0,01, mělo by být zahrnuto 107 na skupinu. Chcete-li zjistit průměrný rozdíl -141, snaha dosáhnout toho pomocí sevofluranu se oxygenace zlepšuje použitím poměru PaO2/FIO2.

8.1 Randomizace. Osoba mimo výzkumnou skupinu bude randomizovat pacienty jednoduchým výběrem dvou léků, jakmile je požádáno o jejich přijetí na jednotku intenzivní péče. Vyšetřovatelé nebudou provádět oslepení výzkumníků, protože použití sevofluranu vyžaduje externí počítač, který nelze replikovat pro kontrolní skupinu.

8.2 Definice manévru, který má být proveden. Experimentální skupina: bude dostávat sedaci sevofluranem s rychlostí infuze k udržení MAC 0,7 a fentanyl 1 mcg/kg/hod. Kontrolní skupina: dostane sedaci propofolem v dávkách 20-50 mcg/kg/min a fentanylem v dávkách 1 až 2 mcg /kg/hod.

Pro obě skupiny budou dávky titrovány, aby se udrželo skóre RASS mezi -3 až -4 v obou skupinách.

Obě skupiny dostanou cisatrakurium jako kontinuální infuzi 3 až 5 mcg/kg/min po dobu 48 hodin. Vyšetřovatelé budou udržovat sedaci pro obě skupiny se stejným schématem po dobu 48 hodin, poté budou léky používané k sedaci upraveny podle uvážení lékařů intenzivní péče.

8.2 Hodnocení okysličení. Primárním cílem studie je posoudit rozdíl v okysličení u obou skupin, pro který bude použit výpočet poměru PaO2 / FiO2, odběr periferní arteriální krve, s FiO2 na úrovni 100 % hodinu po zahájení sedace. každá skupina, opět ve 24 a 48 hodin.

8.3 Vliv na mechanismus hypoxické plicní vazokonstrikce.

Hypoxická plicní vazokonstrikce (HPV) je komplexní mechanismus, který reaguje na lokální účinky na depleci kyslíku pravděpodobně prostřednictvím prekapilární alveolární vazokonstrikce zprostředkované vnitřními, sympatickými a možná jinými humorálními látkami. Vzhledem k obtížnosti studia tohoto mechanismu budou vyšetřovatelé používat náhradní metody. Pro tento účel je zvažováno využití plicní vaskulární rezistence, která bude představovat změny v plicním vaskulárním tonu a bude stanovena invazivně pomocí plicního arteriálního katétru (Swan-Ganz), pro který bude použit následující vzorec:

PVR=(MPAP-LAP)/CO Kde PVR = plicní vaskulární rezistence, MPAP = střední tlak v plicnici, LAP = tlak v levé síni nebo tlak v zaklínění plicnice a CO = srdeční výdej.

Výzkumná skupina souhlasila s výpočtem PVR pomocí parametrů získaných Swan-Ganzovým katetrem, protože je to zlatý standard pro studium plicní cirkulace.

Další náhradní metodou bude zkratová frakce, pro kterou bude použita smíšená venózní krev (odebraná z a. pulmonalis) a systémová arteriální krev (odebraná z a. radialis) s FiO2 (frakce inspirovaného kyslíku) 100 %. Změny v mechanismu hypoxické vazokonstrikce se projeví zvýšením nebo snížením zkratové frakce, pro výše uvedené se použije následující vzorec:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Kde SF = bočníková frakce, CcO2 = obsah kapilárního kyslíku, CaO2 = obsah arteriálního kyslíku a CvO2 = obsah žilního kyslíku.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Kde Hb = koncentrace Hb vg / dl, 1 představuje 100% saturaci hemoglobinu na úrovni alveolárních kapilár, 0,0031 je konstanta ředění kyslíku v plazmě a PaO2 je parciální tlak kyslíku v periferní arterii v mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Kde SaO2 je periferní arteriální saturace kyslíkem (číselná hodnota) a paO2 je periferní arteriální parciální tlak kyslíku v mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Kde SvO2 je smíšená venózní saturace kyslíkem (číselná hodnota) a PvO2 je parciální tlak kyslíku na úrovni žil.

Spojovací frakce byla výzkumnou skupinou považována za další náhradu pro vyhodnocení fenoménu hypoxemické plicní vazokonstrikce, jejíž inhibice by vyvolala zvýšení zkratové frakce umožněním krevního oběhu neventilovanými alveoly. Frakce zkratu bude zaznamenána jednu hodinu po začátku sedace odpovídající každé skupině, opět po 24 a 48 hodinách.

8.4 Hodnocení funkce pravé komory. Vyšetřovatelé posoudí funkci pravé komory stanovením invazivních parametrů katétru plicní tepny. Vyšetřovatelé změří parametry jednu hodinu po začátku sedace pro každou skupinu, opět po 24 a 48 hodinách.

8.5 Stanovení protizánětlivého účinku. Protizánětlivý účinek je hodnocen sérovým měřením interleukinu 6 (IL-6), C-reaktivního proteinu (CRP), feritinu, DHL (laktátdehydrogenáza), odebraných venepunkcí při přijetí, za 24 a 48 hodin.

8.6 Měření mrtvého prostoru (DS). Kvantitativní kapnografie s laterálním průtokem bude prováděna prostřednictvím multiparametrického přístroje Carescape B450 (General Electric, Finsko).

Fyziologický mrtvý prostor vyjádřený v procentech bude vypočítán pomocí Bohrova vzorce:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Kde DS = mrtvý prostor, PaCO2 = parciální tlak arteriálního CO2 v mmHg, PEtCO2 = koncový tlak CO2 v mmHg.

Měření se pro každou skupinu provedou jednu hodinu po začátku sedace, opět po 24 a 48 hodinách.

8.7 Monitorování alveolární ventilace.

Vyšetřovatelé změří parciální tlak CO2 v periferní arteriální krvi a hodnoty budou zaznamenávány po zahájení sedace odpovídající každé skupině a také po 24 a 48 hodinách.

8.8 Mechanická ventilace.

Mechanická ventilace bude v případě kontrolních skupin prováděna ventilátory Mindray SV300 (Mindray, Čína), v případě experimentální skupiny, vzhledem k typu připojení potřebného pro filtr s aktivním uhlím, ventilátory Avea (Carefusion, United Státy) nebo Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Německo).

Po intubaci vyšetřovatelé provedou náborový manévr po schodech.

8.8.1 Manévr náboru schodiště.

Režim regulace tlaku bude naprogramován s inspiračním tlakem 15 cm H2O, dechovou frekvencí 10 dechů za minutu, poměrem inspirace-výdech (IRR) 1:1, FiO2 100 % a PEEP 25 cm H2O po dobu 1 minuty, poté PEEP se zvýší na 30 cm H2O na 1 minutu a nakonec se PEEP zvýší na 35 cm H2O na 1 minutu.

8.8.2 Titrace PEEP.

Po alveolárním náborovém manévru bude PEEP titrován na základě nejlepší poddajnosti (sestupně).

V režimu asistenčního řízení podle objemu se zpomaleným průtokem (ne všechny ventilátory používané k nabízení možnosti kontinuálního průtoku) bude objem 6 ml / kg předpokládané hmotnosti naprogramován podle následujícího vzorce:

Muži = 50 + [0,91 x (velikost v cm-152,4)] Ženy = 45,5 + [0,91 x (velikost v cm-152,4)]

Dechová frekvence bude naprogramována na 20 dechů za minutu s poměrem inspirace:výdech (IRR) 1:2, FiO2 100 %, PEEP 23 cmH2O. Zvolený PEEP bude udržován po dobu 1 minuty a poddajnost plic bude měřena s inspirační pauzou 3 sekund, která bude zaznamenána, celkem 3 minuty budou dokončeny se zvoleným PEEP, po kterých se sníží 3 cmH2O, opakováním tohoto procesu dokud se nedosáhne nejlepší roztažitelnosti. Nejlepší statická poddajnost, která bude zaznamenána a PEEP bude naprogramován na 2 cmH2O nad PEEP, ve kterém bylo dosaženo nejlepší shody. Jakmile bude PEEP titrován, nebude do 48 hodin měněn, pokud nebudou zachovány cílové hodnoty tlaku v dýchacích cestách (tlak v alveolárním vedení nebo tlak v plató).

8.8.3 Cíle mechanické ventilace: Ventilace dechovým objemem vypočítaná při 6 ml/kg předpokládané hmotnosti. Plató tlak = nebo <27 cmH2O Tlak alveolárního vedení = nebo <14 cmH2O FiO2 k udržení SpO2 mezi 92 až 94 % Arteriální pH> 7,25. Minimalizovat Auto-PEEP 3.8.4 Měření plicní mechaniky a ventilačních parametrů.

Pomocí softwarových nástrojů ventilátoru budou provedena následující měření:

Plató tlak (Pplt) aplikací 3sekundové inspirační pauzy.

Alveolární hnací tlak (DP): pomocí následujícího vzorce:

DP=Pplt-PEEP

Statická poddajnost (Cest) = podle následujícího vzorce:

Cest=Tidal Volume/DP Rezistence dýchacích cest (Raw), která bude vypočítána pomocí následujícího vzorce. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Kde Ppk je špičkový tlak, Pplt je tlak v plató a průtok je objem, který vstoupí do systému během inspirace za jednu sekundu.

Vyšetřovatelé zaznamenají minutový objem a dechovou frekvenci.

Vyšetřovatelé zaznamenají měření Dp, Cest a Pplt 1 hodinu po zahájení příslušné sedace a znovu po 24 a 48 hodinách.

Vyšetřovatelé zdokumentují průměrný minutový objem a dechovou frekvenci ve dnech 1 a 2.

8.8.5 Větrání v poloze na břiše.

Pacienti, kteří po 24 hodinách náboru a titračního manévru PEEP mají poměr PaO2/FiO2 <150 mmHg, budou kandidáty na ventilaci v poloze na břiše.

8.9 Inhalační sedace Zařízení AnaConda (Sedana Medical, Irsko) se umístí mezi endotracheální trubici a okruh ventilátoru. Anestetická infuzní linka je připojena ke stříkačce, odkud bude anestetikum (sevofluran) dodáváno do uvedeného zařízení. Vzorkovací hadička bude odebrána do analyzátoru anestetického plynu pro kontrolu MAC (koncová exspirační koncentrace „EEC“ anestetika). Výstupní port anestetického plynu bude připojen k nádobě s absorpčním materiálem.

Plnění injekční stříkačky a propláchnutí infuzního vedení: Infuzní vedení a odběrové vedení musí dodat výrobce AnaConda, protože těkavá anestetika mohou rozpouštět plastové materiály. Injekční stříkačky musí být naplněny speciálním adaptérem, který je umístěn na lahvičce s anestetikem, aby se zabránilo úniku, aby se zabránilo kontaminaci životního prostředí. Protože infuzní linka má mrtvý prostor o objemu 1,2 ml, bude v infuzní pumpě naprogramován bolus. Jakmile je hadička propláchnuta, rychlost infuze se upraví na minutový objem nebo MAC anestetika. Rychlost se bude pohybovat mezi 2 až 10 ml/hod nebo do dosažení MAC 0,7.

Nežádoucí účinky při použití AnaConda:

Zvětšený mrtvý prostor (cca 100 ml) Hemodynamické účinky při předávkování. Účinky podávání sevofluranu Lékové interakce se sevofluranem. Neexistují žádné důkazy o interakci s jinými léky než těmi, které jsou uvedeny v technickém listu anestetika.

8.10 Hemodynamické monitorování a záznam tlaku. Pro měření a záznam tlaků budou použity multiparametrické monitory Carescape B450 (General Electric, Finsko) a standardní převodníky pro měření invazivních tlaků.

Centrální žilní katétr (triple-lumen) o délce 7 Fr a 20 cm (Teleflex, USA) bude instalován pro všechny pacienty prostřednictvím levého vnitřního jugulárního přístupu, stejně jako 7 Fr Swan-Ganz typ katétru pro plicní arterii a 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) pomocí 11 cm dlouhých 8 Fr perkutánních zavaděčů (Teleflex, USA) přes pravou vnitřní jugulární žílu.

Pro žilní kanylaci bude použita modifikovaná Seldingerova technika s ultrazvukovým naváděním s 5-10 MHz lineárním převodníkem L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Nizozemí) s ultrazvukovým přístrojem Sonosite SII (Fujifilm Sonosite Europe, Nizozemí). Po zavedení žilních katétrů bude pořízen přenosný RTG snímek hrudníku, který potvrdí, že tyto katétry mají obvyklou polohu a vyloučí komplikace.

Budou provedena následující měření: systolický a diastolický tlak v plicnici (PASP, PADP), centrální žilní tlak (CVP), okluzní tlak v plicnici (PAOP), plicní cévní rezistence (PVR), systémová cévní rezistence (SVR), vpravo práce komorového mrtvice (RVSW) a práce levé komory (LVSW). Zdvihový objem (a srdeční výdej) bude vypočítán pomocí termodiluční techniky zprůměrováním tří po sobě jdoucích injekcí s 10 ml 0,9% fyziologického roztoku.

Měření provedou dva operátoři a bude zaznamenáno jednu hodinu po zahájení sedace pro každou skupinu a ve 24 a 48 hodinách. V případě systolického, diastolického a středního tlaku budou zaznamenány průměry za 24 a 48 hodin.

Záznam bude proveden jednu hodinu po začátku sedace přidělené každé skupině, 24 a 48 hodin po průměrech průměrného systémového arteriálního tlaku.