Efeitos na oxigenação e vasoconstrição pulmonar hipóxica na SDRA secundária ao SARS-CoV2 (COVID-19)

Fundo.

O pulmão é o principal órgão acometido na infecção pelo vírus SARS-COV-2, em um estudo observacional, foi relatado que até 42% dos pacientes desenvolveram SDRA e destes, até 81% necessitaram de tratamento intensivo. A mortalidade relatada no início da pandemia para pacientes com SDRA secundária à COVID-19 foi próxima a 90%, porém, um estudo recente coloca a mortalidade em 32%, valor que se relaciona com o relatado para SDRA de outras etiologias.

Até o momento, poucas intervenções demonstraram ter impacto na mortalidade de pacientes com SDRA (de qualquer etiologia) em ventilação mecânica: uso criterioso de PEEP (pressão ao final da expiração), ventilação com baixo volume corrente (6 ml/ kg de peso predito), limitar a pressão de platô (Pplt) a menos de 30 cmH2O, manter a pressão de condução alveolar (DP) <15cmH2O e o uso precoce da ventilação em decúbito ventral.

A utilização de manobras de recrutamento alveolar e bloqueio neuromuscular, embora controversas, são amplamente utilizadas com impacto variável na mortalidade. O uso dos sistemas VV ECMO (membrana de oxigenação extracorpórea de configuração venovenosa), ECCO2R (remoção extracorpórea de dióxido de carbono) e NO (óxido nítrico) é limitado pela disponibilidade e alto custo com resultados inconsistentes na mortalidade na SDRA.

Portanto, a busca por outras estratégias custo-efetivas para o tratamento da SDRA levou à consideração, nos últimos anos, do uso de outras drogas, como os anestésicos voláteis.

Jabaudon et ai. realizaram um estudo de sedação com sevoflurano em pacientes com SDRA onde documentaram uma melhora na relação PaO2/FiO2 nos primeiros dois dias em comparação com pacientes sedados com midazolam. Deve-se esclarecer que o estudo não mostrou diferença na mortalidade entre os dois grupos, porém isso pode ser atribuído ao número de indivíduos incluídos (n = 50).

O sevoflurano oferece várias vantagens como agente sedativo em pacientes com SDRA em ventilação mecânica. Eles deprimem a resposta ventilatória à hipóxia e hipercapnia com efeito dependente da dose e do tempo. A resposta à hipóxia é alterada a partir de 0,1 CAM (concentração alveolar mínima) do halogenado e desaparece acima de 1,1 CAM, com efeitos moderados na hipercapnia. É um potente broncodilatador que potencializa o efeito dos bloqueadores neuromusculares e possui propriedades cardioprotetoras.

No entanto, existem potenciais desvantagens do sevoflurano, foi observada depressão da função contrátil cardíaca em modelos animais, bem como alteração lusitrópica dose-dependente e inibição dos mecanismos que facilitam a vasoconstrição pulmonar hipóxica (HPV).

Atualmente, as propriedades anti-inflamatórias do sevoflurano foram documentadas em modelos animais com SDRA, com redução significativa de citocinas como IL-1b (interleucina 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (fator de necrose tumoral-alfa) , TGF-b (transformando o fator de crescimento beta) entre outros. Esses achados também foram corroborados em humanos por Jabaudon et al.

Enunciado do problema. Evidências experimentais em modelos animais e em humanos revelam o efeito antiinflamatório do sevoflurano no nível pulmonar com melhora na oxigenação no cenário da síndrome do desconforto respiratório do adulto, independentemente de sua etiologia.

Dado o estado de emergência global devido ao COVID-19, o uso de sevoflurano tem o potencial de mitigar a escassez de medicamentos sedativos, promover a recuperação de pacientes com SDRA e potencialmente reduzir a mortalidade.

Portanto, é relevante definir o efeito do sevoflurano na função cardíaca, especialmente no ventrículo direito, bem como sua capacidade de atenuar o mecanismo de vasoconstrição hipóxica, pois permitiria estabelecer seu perfil de risco nessa população e padronizar seu uso.

Objetivo primário. Determinar se a sedação com sevoflurano melhora a oxigenação sem produzir alterações significativas no mecanismo de vasoconstrição hipóxica (determinada por alterações na resistência vascular pulmonar) ou na função ventricular direita.

5.1 Objetivos secundários: Comparar o efeito na circulação pulmonar do sevoflurano com o Propofol.

Compare o efeito na função ventricular direita de sevoflurano versus Propofol.

Comparar o efeito anti-inflamatório (determinado pelos níveis séricos de IL-6, PCR, ferritina, DHL) do sevoflurano com o propofol.

Pacientes e métodos.

7.1 Randomização A randomização simples será realizada usando um envelope contendo cada sedativo com 2 grupos de tratamento, no total 11 pacientes serão colocados em cada grupo. Considerando 5% de perdas, pela fórmula: Amostra ajustada para perdas = n (1/1 - R) n = número de sujeitos sem perdas R = proporção esperada de perdas Uma pessoa fora do estudo colocará a terapia indicada dentro de envelopes opacos idênticos numerados 1 a 22 e depois em caixa fechada. Os investigadores usarão os envelopes consecutivamente com a terapia indicada. Nem o pesquisador nem as pessoas relacionadas ao estudo ou ao tratamento saberão a terapia que cada paciente receberá.

7.2 Cálculo amostral: Os pesquisadores basearam o cálculo amostral no artigo publicado por Jabaudon e colaboradores.

Usando a fórmula para a diferença de médias: (Alfa). Estimativa do tamanho da amostra para duas caudas n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Onde:

Zα = valor de z relativo a α = 0,05 (extraído de tabelas de referência) Zβ = valor de z relativo a β = 0,20 (potência de 80%). SD = desvio padrão μ0 = média do grupo A µ1 = média do grupo B

Conforme o exemplo, substituindo os valores. Seria o seguinte:

Za = 1,96 Zβ = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 µ1 = 166 ± 59

É necessário incluir 39 pacientes em cada grupo se se deseja obter 80% de poder estatístico com erro α de 0,05. Caso se deseje obter maior potência, ou seja, 99% com erro α de 0,01, deve-se incluir 107 por grupo. Detectar uma diferença média de -141, buscando conseguir que com o uso do sevoflurano a oxigenação melhore usando a relação PaO2/FIO2.

8.1 Randomização. Uma pessoa de fora do grupo de pesquisa randomizará os pacientes por meio da simples seleção dos dois medicamentos, uma vez solicitada a internação na unidade de terapia intensiva. Os investigadores não realizarão o cegamento dos pesquisadores, pois o uso do sevoflurano requer um computador externo que não pode ser replicado para o grupo controle.

8.2 Definição da manobra a ser realizada. Grupo experimental: receberá sedação com sevoflurano com taxa de infusão para manter a CAM de 0,7 e fentanil 1mcg/kg/hora Grupo controle: receberá sedação com Propofol nas doses de 20-50mcg/kg/min e fentanil nas doses de 1 a 2mcg /kg /hora.

Para ambos os grupos, as doses serão tituladas para manter uma pontuação RASS entre -3 a -4 em ambos os grupos.

Ambos os grupos receberão cisatracúrio em infusão contínua de 3 a 5mcg/kg/min por 48 horas. Os investigadores manterão a sedação para ambos os grupos com o mesmo esquema por 48 horas, após as quais as drogas utilizadas para sedação serão modificadas a critério dos médicos intensivistas.

8.2 Avaliação da Oxigenação. O objetivo primário do estudo é avaliar a diferença na oxigenação em ambos os grupos, para os quais será utilizado o cálculo da relação PaO2/FiO2, tomando sangue arterial periférico, com FiO2 a 100% uma hora após o início da sedação correspondente a cada grupo, novamente em 24 e 48 horas.

8.3 Efeito no mecanismo de vasoconstrição pulmonar hipóxica.

A vasoconstrição pulmonar hipóxica (HPV) é um mecanismo complexo que responde aos efeitos locais na depleção de oxigênio, provavelmente através da vasoconstrição alveolar pré-capilar mediada por agentes intrínsecos, simpáticos e talvez outros agentes humorais. Devido à dificuldade de estudar esse mecanismo, os investigadores usarão métodos substitutos. Para tanto, considera-se a utilização da resistência vascular pulmonar, que representará alterações no tônus ​​vascular pulmonar e será determinada de forma invasiva por meio de um cateter arterial pulmonar (Swan-Ganz) para o qual será utilizada a seguinte fórmula:

PVR=(MPAP-LAP)/CO Onde PVR = resistência vascular pulmonar, MPAP = pressão média da artéria pulmonar, PAE = pressão atrial esquerda ou pressão de oclusão pulmonar e CO = débito cardíaco.

O grupo de pesquisa concordou em calcular a RVP usando parâmetros obtidos pelo cateter de Swan-Ganz por ser o padrão ouro para o estudo da circulação pulmonar.

Outro método substituto será a fração de shunt, para a qual será utilizado sangue venoso misto (retirado da artéria pulmonar) e sangue arterial sistêmico (retirado da artéria radial) com FiO2 (fração inspirada de oxigênio) de 100%. Alterações no mecanismo de vasoconstrição hipóxica se refletirão em aumento ou diminuição da fração de curto-circuito, para o exposto, será aplicada a seguinte fórmula:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Onde SF = fração Shunt, CcO2 = conteúdo de oxigênio capilar, CaO2 = conteúdo de oxigênio arterial e CvO2 = conteúdo de oxigênio venoso.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Onde Hb = concentração de Hb em g/dL, 1 representa 100% de saturação de hemoglobina ao nível dos capilares alveolares, 0,0031 é a constante de diluição de oxigênio no plasma e PaO2 é a pressão parcial de oxigênio arterial periférico em mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Onde SaO2 é a saturação arterial periférica de oxigênio (valor numérico) e paO2 é a pressão parcial de oxigênio arterial periférico em mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Onde SvO2 é a saturação venosa mista de oxigênio (valor numérico) e PvO2 é a pressão parcial de oxigênio no nível venoso.

A fração shunt foi considerada pelo grupo de pesquisa como mais um substituto para avaliar o fenômeno da vasoconstrição pulmonar hipoxêmica, cuja inibição produziria um aumento da fração shunt ao permitir a circulação sanguínea por alvéolos não ventilados. A fração de shunt será registrada uma hora após o início da sedação correspondente a cada grupo, novamente às 24 e 48 horas.

8.4 Avaliação da função ventricular direita. Os investigadores avaliarão a função ventricular direita determinando parâmetros invasivos do cateter de artéria pulmonar. Os investigadores medirão os parâmetros uma hora após o início da sedação para cada grupo, novamente em 24 e 48 horas.

8.5 Determinação do efeito anti-inflamatório. O efeito anti-inflamatório é avaliado com dosagem sérica de interleucina 6 (IL-6), proteína C-reativa (PCR), ferritina, DHL (desidrogenase láctica), realizada por punção venosa na admissão, às 24 e 48 horas.

8.6 Medição do espaço morto (DS). A capnografia quantitativa de fluxo lateral será realizada por meio de um multiparamétrico Carescape B450 (General Electric, Finlândia).

O espaço morto fisiológico expresso em porcentagem será calculado pela fórmula de Bohr:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Onde DS = espaço morto, PaCO2 = pressão parcial de CO2 arterial em mmHg, PEtCO2 = pressão expirada final de CO2 em mmHg.

As medições serão feitas uma hora após o início da sedação para cada grupo, novamente às 24 e 48 horas.

8.7 Monitorização da ventilação alveolar.

Os investigadores medirão a pressão parcial de CO2 no sangue arterial periférico e os valores serão registrados após o início da sedação correspondente a cada grupo, bem como em 24 e 48 horas.

8.8 Ventilação Mecânica.

A ventilação mecânica será realizada com ventiladores Mindray SV300 (Mindray, China) para o caso dos grupos controle, no caso do grupo experimental, devido ao tipo de conexão necessária para o filtro de carvão ativado, ventiladores Avea (Carefusion, United Unidos) ou Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Alemanha).

Após a intubação, os investigadores realizarão uma manobra de recrutamento em escada.

8.8.1 Manobra de recrutamento em escada.

O modo de controle de pressão assistida será programado com uma pressão inspiratória de 15 cm H2O, freqüência respiratória de 10 respirações por minuto, relação inspiração-expiração (IRR) 1:1, FiO2 100% e PEEP de 25 cm H2O por 1 minuto, então A PEEP será aumentada para 30 cmH2O por 1 minuto e, finalmente, a PEEP aumentará para 35 cmH2O por 1 minuto.

8.8.2 Titulação PEEP.

Após a manobra de recrutamento alveolar, a PEEP será titulada com base na melhor complacência (forma descendente).

No modo de controle assistido por volume com fluxo desacelerado (nem todos os ventiladores utilizados oferecem opção de fluxo contínuo), será programado um volume de 6ml/kg de peso previsto com a seguinte fórmula:

Homens = 50 + [0,91 x (tamanho em cm-152,4)] Mulheres = 45,5 + [0,91 x (tamanho em cm-152,4)]

A frequência respiratória será programada em 20 respirações por minuto com relação inspiração:expiração (IRR) 1:2, FiO2 100%, PEEP de 23cmH2O. A PEEP selecionada será mantida por 1 minuto e a complacência pulmonar será medida com uma pausa inspiratória de 3 segundos, que será registrada, um total de 3 minutos será completado com a PEEP selecionada após o que será diminuído 3cmH2O, repetindo este processo até obter a melhor distensibilidade. A melhor complacência estática, que será registrada e a PEEP será programada 2cmH2O sobre a PEEP em que foi obtida a melhor complacência. Uma vez titulada a PEEP, ela não será modificada em 48 horas, a menos que as metas de pressão nas vias aéreas não sejam mantidas (pressão de condução alveolar ou pressão de platô).

8.8.3 Objetivos da ventilação mecânica: Ventilação com volume corrente calculado em 6ml/kg de peso predito. Pressão platô = ou <27 cmH2O Pressão de condução alveolar = ou <14 cmH2O FiO2 para manter SpO2 entre 92 a 94% pH arterial > 7,25. Minimizar Auto-PEEP 3.8.4 Medidas da mecânica pulmonar e parâmetros ventilatórios.

As seguintes medições serão feitas através das ferramentas de software do ventilador:

Pressão platô (Pplt) aplicando uma pausa inspiratória de 3 segundos.

Pressão de condução alveolar (DP): usando a seguinte fórmula:

DP=Pplt-PEEP

Conformidade estática (Cest) = pela seguinte fórmula:

Cest=Volume Corrente/DP Resistência das vias aéreas (Raw), que será calculada usando a seguinte fórmula. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Onde Ppk é a pressão de pico, Pplt é a pressão de platô e o fluxo é o volume que entra no sistema durante a inspiração em um segundo.

Os investigadores registrarão o volume minuto e a frequência respiratória.

Os investigadores registrarão a medição de Dp, Cest e Pplt 1 hora após o início da sedação correspondente e novamente em 24 e 48 horas.

Os investigadores documentarão o volume minuto médio e a frequência respiratória nos dias 1 e 2.

8.8.5 Ventilação na posição prona.

Os pacientes que, após 24 horas da manobra de recrutamento e titulação da PEEP, apresentarem relação PaO2/FiO2 <150mmHg serão candidatos à ventilação em decúbito ventral.

8.9 Sedação inalatória O dispositivo AnaConda (Sedana Medical, Irlanda) é colocado entre o tubo endotraqueal e o circuito do ventilador. A linha de infusão do anestésico é acoplada a uma seringa, de onde o anestésico (sevoflurano) será liberado para o referido dispositivo. A linha de amostra será levada ao analisador de gases anestésicos para controle da CAM (Concentração expiratória final "EEC" do anestésico). A porta de saída do gás anestésico será anexada ao recipiente de material absorvente.

Enchimento da seringa e purga da linha de infusão: as linhas de infusão e a linha de amostragem devem ser fornecidas pelo fabricante AnaConda, pois anestésicos voláteis podem dissolver materiais plásticos. As seringas devem ser preenchidas com o adaptador especial que é colocado no frasco do anestésico, evitando vazamentos para evitar contaminação ambiental. Como a linha de infusão tem um espaço morto de 1,2 ml de volume, um bolus será programado na bomba de infusão. Depois que a linha for purgada, a taxa de infusão será ajustada ao volume minuto ou CAM do anestésico. A taxa será entre 2 a 10 ml/hora ou até obter uma CAM 0,7.

Efeitos indesejados com o uso de AnaConda:

Aumento do espaço morto (aproximadamente 100 ml) Efeitos hemodinâmicos em caso de sobredosagem. Efeitos da administração de sevoflurano Interações medicamentosas com Sevoflurano. Não há evidência de interação com outras drogas além das indicadas na ficha técnica do anestésico.

8.10 Monitorização hemodinâmica e registro de pressão. Serão utilizados monitores multiparamétricos Carescape B450 (General Electric, Finlândia) para a medição e registro das pressões, bem como transdutores padrão para a medição das pressões invasivas.

Um cateter venoso central (triplo lúmen) de 7 Fr e 20 cm de comprimento (Teleflex, EUA) será instalado em todos os pacientes por acesso jugular interno esquerdo, bem como um cateter de artéria pulmonar tipo Swan-Ganz 7 Fr e 110 cm (Edwards Lifesciences, EUA) utilizando introdutores percutâneos 8 Fr de 11 cm de comprimento (Teleflex, EUA) através da veia jugular interna direita.

Para canulação venosa, uma técnica de Seldinger modificada será usada com orientação por ultrassom com um transdutor linear L-38 de 5-10 MHz (Fujifilm Sonosite Europe, Holanda) com um dispositivo de ultrassom Sonosite SII (Fujifilm Sonosite Europe, Holanda). Após a colocação dos cateteres venosos, será feita uma radiografia de tórax portátil para confirmar que esses cateteres estão na posição usual e descartar complicações.

Serão realizadas as seguintes medidas: pressão arterial pulmonar sistólica e diastólica (PSAP, PADP respectivamente), pressão venosa central (PVC), pressão de oclusão da artéria pulmonar (PAOP), resistência vascular pulmonar (RVP), resistência vascular sistêmica (RVS), trabalho sistólico ventricular (RVSW) e trabalho ventricular esquerdo (LVSW). O volume sistólico (e débito cardíaco) será calculado usando a técnica de termodiluição com média de três injeções consecutivas com 10 ml de solução salina 0,9%.

As medições serão feitas por dois operadores e serão registradas uma hora após o início da sedação para cada grupo e às 24 e 48 horas. No caso da pressão sistólica, diastólica e média, serão registradas as médias em 24 e 48 horas.

O registro será feito uma hora após o início da sedação atribuída a cada grupo, 24 e 48 horas após as médias da pressão arterial sistêmica média.