SARS-CoV2 继发 ARDS 中氧合和缺氧性肺血管收缩的影响 (COVID-19)

背景。

肺是 SARS-COV-2 病毒感染的主要受影响器官，在一项观察性研究中，据报道高达 42% 的患者出现 ARDS，其中高达 81% 需要重症监护治疗。 大流行开始时报告的继发于 COVID-19 的 ARDS 患者的死亡率接近 90%，然而，最近的一项研究将死亡率定为 32%，这一数字与其他病因引起的 ARDS 报告的死亡率相关。

迄今为止，很少有干预措施被证明对机械通气中 ARDS（任何病因）患者的死亡率有影响：明智地使用 PEEP（呼气末压力）、低潮气量通气（6 ml/ kg 预计体重），将平台压 (Pplt) 限制在 30 cmH2O 以下，保持肺泡传导压 (DP) <15cmH2O，并尽早使用俯卧位通气。

肺泡复张操作和神经肌肉阻滞的使用虽然存在争议，但被广泛使用，对死亡率的影响各不相同。 VV ECMO（静脉-静脉配置体外氧合膜）、ECCO2R（体外二氧化碳去除）和 NO（一氧化氮）系统的使用受到可用性和高成本的限制，并且在 ARDS 死亡率方面的结果不一致。

因此，寻找其他具有成本效益的治疗 ARDS 的策略导致近年来考虑使用其他药物，如挥发性麻醉剂。

Jabaudon 等人。对 ARDS 患者进行了七氟醚镇静研究，他们记录了与使用咪达唑仑镇静的患者相比，头两天的 PaO2/FiO2 比率有所改善。 应该澄清的是，该研究显示两组之间的死亡率没有差异，但这可以归因于所包括的受试者数量（n = 50）。

七氟醚作为机械通气 ARDS 患者的镇静剂具有多种优势。 它们抑制对缺氧和高碳酸血症的通气反应，具有剂量和时间依赖性效应。 对缺氧的反应从卤化剂的 0.1 MAC（最低肺泡浓度）开始改变，并在 1.1 MAC 以上消失，对高碳酸血症有中度影响。 它是一种有效的支气管扩张剂，可增强神经肌肉阻滞剂的作用并具有心脏保护作用。

然而，七氟烷有潜在的缺点，在动物模型中观察到心脏收缩功能的抑制，以及剂量依赖性的 lusitropic 改变，以及抑制促进缺氧性肺血管收缩 (HPV) 的机制。

目前，七氟醚的抗炎特性已在 ARDS 动物模型中得到证实，可显着降低细胞因子，如 IL-1b（白细胞介素 1 β）、IL-6、IL-10、TNFa（肿瘤坏死因子-α） 、TGF-b（转化生长因子-β）等。 Jabaudon 等人也在人类身上证实了这些发现。

问题陈述。 动物模型和人类的实验证据表明，无论其病因如何，七氟醚在肺部水平具有抗炎作用，可改善成人呼吸窘迫综合征患者的氧合作用。

鉴于 COVID-19 导致全球进入紧急状态，七氟醚的使用有可能缓解镇静药物的短缺，促进 ARDS 患者的康复，并有可能降低死亡率。

因此，确定七氟醚对心脏功能的影响，尤其是对右心室的影响，以及它减弱缺氧性血管收缩机制的能力是相关的，因为它可以在该人群中建立其风险概况并使其使用标准化。

主要目标。 确定七氟醚镇静是否能改善氧合作用，而不会对缺氧性血管收缩机制（由肺血管阻力的变化决定）或右心室功能产生显着变化。

5.1 次要目标：比较七氟醚与异丙酚对肺循环的影响。

比较七氟烷与异丙酚对右心室功能的影响。

比较七氟烷与异丙酚的抗炎作用（由血清 IL-6、CRP、铁蛋白、DHL 水平决定）。

患者和方法。

7.1 随机化 将使用包含每种镇静剂的信封进行简单随机化，分为 2 个治疗组，每组共有 11 名患者。 考虑到 5% 的损失，通过以下公式： 根据损失调整的样本 = n (1/1 - R) n = 没有损失的受试者人数 R = 预期的损失比例1 到 22 然后在一个封闭的盒子里。 研究人员将连续使用信封进行指定的治疗。 研究人员或与研究或治疗相关的人都不会知道每个患者将接受的治疗。

7.2 样本计算：研究者根据Jabaudon及其合作者发表的文章进行样本计算。

使用均值差的公式：(Alpha)。 两条尾巴的样本量估计 n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

在哪里：

Zα = 与 α 相关的 z 值 = 0.05（从参考表中提取） Zβ = 与 β 相关的 z 值 = 0.20（80% 的幂）。 SD = 标准偏差 μ0 = A 组平均值 μ1 = B 组平均值

根据示例，替换值。 它将如下所示：

Zα = 1.96 Zβ = -0.84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 µ1 = 166 ± 59

如果希望获得 80% 的统计功效且误差 α 为 0.05，则有必要在每组中包括 39 名患者。 如果希望获得更大的功率，即 99%，误差 α 为 0.01，则每组应包含 107 个。 要检测到 -141 的平均差异，通过使用 PaO2/FIO2 比率寻求通过使用七氟醚氧合来实现这一点。

8.1 随机化。 一旦要求将患者送入重症监护病房，研究组以外的人员将通过简单选择两种药物将患者随机分组。 研究人员不会对研究人员实施盲法，因为七氟烷的使用需要一台无法为对照组复制的外部计算机。

8.2 定义要执行的动作。 实验组：将接受七氟烷镇静，输注速率维持 0.7 的 MAC 和芬太尼 1mcg/kg/小时 对照组：将接受剂量为 20-50mcg/kg/min 的异丙酚和剂量为 1 至 2mcg 的芬太尼镇静/公斤/小时。

对于这两组，将滴定剂量以将两组的RASS评分维持在-3至-4之间。

两组都将接受顺式阿曲库铵作为 3 至 5mcg/kg/min 的连续输注，持续 48 小时。 研究者将以相同的方案对两组患者维持镇静 48 小时，之后由重症监护医师酌情调整用于镇静的药物。

8.2 氧合评价。 该研究的主要目的是评估两组氧合作用的差异，为此将使用 PaO2 / FiO2 比率的计算，取外周动脉血，镇​​静开始后一小时 FiO2 为 100%，对应于每组，在 24 和 48 小时再次。

8.3 对缺氧性肺血管收缩机制的影响。

缺氧性肺血管收缩 (HPV) 是一种复杂的机制，它可能通过内在的、交感神经的和可能的其他体液因子介导的毛细血管前肺泡血管收缩来响应对氧耗竭的局部影响。 由于研究这种机制的难度，研究人员将使用替代方法。 为此，考虑使用肺血管阻力，这将代表肺血管张力的变化，并将通过肺动脉导管（Swan-Ganz）侵入性地确定，其中将使用以下公式：

PVR = (MPAP-LAP)/CO 其中 PVR = 肺血管阻力，MPAP = 平均肺动脉压，LAP = 左心房压或肺楔压，CO = 心输出量。

研究小组同意使用 Swan-Ganz 导管获得的参数来计算 PVR，因为它是研究肺循环的金标准。

另一种替代方法是分流分数，为此将使用 FiO2（吸入氧分数）为 100% 的混合静脉血（取自肺动脉）和全身动脉血（取自桡动脉）。 缺氧血管收缩机制的改变将反映为短路分数的增加或减少，对于上述情况，将应用以下公式：

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) 其中 SF = 分流分数，CcO2 = 毛细管氧含量，CaO2 = 动脉氧含量，CvO2 = 静脉氧含量。

CcO2=1.34xHbx1+0.0031xPaO2 其中 Hb = Hb 浓度，单位为 g / dL，1 表示肺泡毛细血管水平的血红蛋白 100% 饱和，0.0031 是血浆中的氧稀释常数，PaO2 是外周动脉氧分压，单位为 mmHg。

CaO2=1.34xHbxSaO2+0.0031xPaO2 其中 SaO2 为外周动脉血氧饱和度（数值），paO2 为外周动脉血氧分压，单位为 mmHg。

CvO2=1.34xHbxSvO2+0.0031xPvO2 其中SvO2为混合静脉血氧饱和度（数值），PvO2为静脉水平氧分压。

研究小组认为分流分数是评估低氧肺血管收缩现象的另一个替代指标，抑制这种现象会导致血液循环通过非通气肺泡，从而增加分流分数。 分流分数将在对应于每组的镇静开始后一小时记录，在 24 和 48 小时再次记录。

8.4 右心室功能评价。 研究人员将通过确定肺动脉导管的侵入性参数来评估右心室功能。 研究人员将在每组镇静开始后一小时测量参数，并在 24 小时和 48 小时再次测量。

8.5 抗炎作用的测定。 抗炎作用通过入院时通过静脉穿刺在 24 小时和 48 小时进行的白细胞介素 6 (IL-6)、C 反应蛋白 (CRP)、铁蛋白、DHL（乳酸脱氢酶）的血清测量来评估。

8.6 死腔 (DS) 的测量。 定量横向流动二氧化碳图将通过 Carescape B450 多参数（通用电气，芬兰）进行。

以百分比表示的生理死腔将使用玻尔公式计算：

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 其中 DS = 死腔，PaCO2 = 动脉 CO2 分压，单位为 mmHg，PEtCO2 = 呼气末 CO2 压力，单位为 mmHg。

将在每组镇静开始后一小时进行测量，并在 24 和 48 小时再次进行测量。

8.7 肺泡通气监测。

研究者将测量外周动脉血的CO2分压，并记录各组对应的镇静开始后以及24小时和48小时的数值。

8.8 机械通风。

对于对照组，由于活性炭过滤器所需的连接类型，Avea 呼吸机（Carefusion，United州）将使用或 Dräger Evita Infinity V500（Dräger，德国）。

插管后，调查人员将进行楼梯招募操作。

8.8.1 楼梯复张机动。

压力辅助控制模式将被编程为吸气压力为 15 cm H2O，呼吸频率为每分钟 10 次，吸气-呼气比 (IRR) 1:1，FiO2 100% 和 PEEP 为 25 cm H2O 1 分钟，然后PEEP 将增加到 30 cmH2O，持续 1 分钟，最后，PEEP 将增加到 35 cm H2O，持续 1 分钟。

8.8.2 PEEP 滴定。

在肺泡复张操作之后，将根据最佳顺应性（递减方式）滴定 PEEP。

在减速流量的体积辅助控制模式下（并非所有呼吸机都提供连续流量选项），将使用以下公式对 6 毫升/千克预测体重的体积进行编程：

男士 = 50 + [0.91 x (尺码 cm-152.4)] 女性 = 45.5 + [0.91 x（尺寸 cm-152.4）]

呼吸频率将设定为每分钟 20 次呼吸，吸气：呼气 (IRR) 比为 1:2，FiO2 100%，PEEP 为 23cmH2O。 选定的 PEEP 将保持 1 分钟，并通过 3 秒的吸气暂停测量肺顺应性，这将被记录下来，使用选定的 PEEP 将完成总共 3 分钟，之后将减少 3cmH2O，重复此过程直到获得最佳的扩张性。 将记录最佳静态顺应性，并将 PEEP 编程为超过已获得最佳顺应性的 PEEP 2cmH2O。 PEEP 滴定后，将不会在 48 小时内修改，除非未维持气道压力目标（肺泡传导压或平台压）。

8.8.3 机械通气目标：通气潮气量按6ml/kg预计体重计算。 平台压 = 或 <27 cmH2O 肺泡传导压 = 或 <14 cmH2O FiO2 以将 SpO2 维持在 92% 至 94% 动脉 pH > 7.25。 最小化 Auto-PEEP 3.8.4 肺力学和通气参数的测量。

将通过呼吸机软件工具进行以下测量：

通过应用 3 秒的吸气暂停来测量平台压 (Pplt)。

肺泡驱动压（DP）：使用以下公式：

DP=Pplt-PEEP

静态合规性 (Cest) = 通过以下公式计算：

Cest=潮气量/DP 气道阻力（原始），将使用以下公式计算。 RVA=(Ppk-Pplt)/Flow 其中Ppk为峰压，Pplt为平台压，flow为一秒吸气时进入系统的体积。

调查人员将记录每分钟通气量和呼吸频率。

研究人员将在相应镇静开始后 1 小时以及 24 和 48 小时再次记录 Dp、Cest 和 Pplt 的测量值。

研究人员将记录第 1 天和第 2 天的平均分钟通气量和呼吸频率。

8.8.5 俯卧位通气。

在肺复张和 PEEP 滴定操作 24 小时后，PaO2 / FiO2 比率 <150mmHg 的患者将成为俯卧位通气的候选者。

8.9 吸入镇静 AnaConda 装置（Sedana Medical，爱尔兰）置于气管插管和呼吸机回路之间。 麻醉剂输液管连接到注射器，麻醉剂（七氟醚）将从那里输送到所述装置。 样品管线将被带到麻醉气体分析仪以进行 MAC 控制（麻醉剂的呼气末浓度“EEC”）。 麻醉气体出口将连接到吸收材料容器。

填充注射器和清洗输液管线：输液管线和采样管线必须由制造商 AnaConda 提供，因为挥发性麻醉剂会溶解塑料材料。 注射器必须用放置在麻醉瓶上的专用适配器填充，避免泄漏，以免污染环境。 由于输液管路的死腔体积为 1.2 毫升，因此将在输液泵中编程推注。 一旦管道被清除，输注速率将根据麻醉剂的分钟体积或 MAC 进行调整。 速率将在 2 到 10 毫升/小时之间或直到获得 MAC 0.7。

使用 AnaConda 的不良影响：

死腔增加（约 100 毫升） 过量时对血液动力学的影响。 七氟醚给药的影响 药物与七氟醚的相互作用。 除麻醉技术数据表中指明的药物外，没有其他药物相互作用的证据。

8.10 血液动力学监测和压力记录。 Carescape B450 多参数监视器（通用电气，芬兰）将用于测量和记录压力，以及用于测量有创压力的标准传感器。

将通过左侧颈内静脉通路为所有患者安装 7 Fr 和 20 cm 长的中心静脉导管（三腔），以及 7 Fr Swan-Ganz 型肺动脉导管和 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) 使用 11 cm 长的 8 Fr 经皮导引器 (Teleflex, USA) 通过右颈内静脉。

对于静脉插管，将使用改进的 Seldinger 技术与超声引导配合使用 5-10 MHz 线性换能器 L-38（Fujifilm Sonosite Europe，荷兰）和 Sonosite SII 超声设备（Fujifilm Sonosite Europe，荷兰）。 放置静脉导管后，将进行便携式胸部 X 光检查，以确认这些导管位置正常并排除并发症。

将进行以下测量：肺动脉收缩压和舒张压（分别为 PASP、PADP）、中心静脉压（CVP）、肺动脉闭塞压（PAOP）、肺血管阻力（PVR）、全身血管阻力（SVR）、右心室每搏功 (RVSW) 和左心室功 (LVSW)。 每搏输出量（和心输出量）将使用热稀释技术平均三次连续注射 10 毫升 0.9% 盐水溶液来计算。

测量将由两名操作员进行，并将在每组镇静开始后一小时以及 24 和 48 小时进行记录。 对于收缩压、舒张压和平均压，将记录 24 小时和 48 小时的平均值。

记录将在分配给每组的镇静开始后一小时，在平均全身动脉压平均值后 24 和 48 小时进行。