Effekter på oksygenering og hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon i ARDS sekundært til SARS-CoV2 (COVID-19)

Bakgrunn.

Lungen er hovedorganet som er påvirket av SARS-COV-2-virusinfeksjonen, i en observasjonsstudie ble det rapportert at opptil 42 % av pasientene utviklet ARDS og av disse trengte opptil 81 % intensivbehandling. Dødeligheten som ble rapportert i begynnelsen av pandemien for pasienter med ARDS sekundært til COVID-19 var nær 90 %, men en fersk studie plasserer dødeligheten på 32 %, et tall som er relatert til det som er rapportert for ARDS av andre etiologier.

Til dags dato har få intervensjoner vist seg å ha innvirkning på dødeligheten til pasienter med ARDS (uavhengig av etiologi) ved mekanisk ventilasjon: fornuftig bruk av PEEP (trykk ved slutten av ekspirasjonen), ventilasjon med lavt tidalvolum (6 ml/ kg predikert vekt), begrense platåtrykket (Pplt) til mindre enn 30 cmH2O, opprettholde alveolært ledningstrykk (DP) <15cmH2O og tidlig bruk av ventilasjon i liggende stilling.

Bruken av alveolære rekrutteringsmanøvrer og nevromuskulær blokade, selv om det er kontroversielt, er mye brukt med varierende innvirkning på dødelighet. Bruken av VV ECMO (veno-venøs konfigurasjon ekstrakorporeal oksygeneringsmembran), ECCO2R (ekstrakorporal fjerning av karbondioksid) og NO (nitrogenoksid)-systemer begrenses av tilgjengelighet og høye kostnader med inkonsekvente resultater i dødelighet ved ARDS.

Derfor har jakten på andre kostnadseffektive strategier for behandling av ARDS ført til at man de siste årene har vurdert bruk av andre legemidler som flyktige anestetika.

Jabaudon et al. gjennomførte en studie av sedasjon med sevofluran hos pasienter med ARDS hvor de dokumenterte en bedring i PaO2/FiO2-ratio de to første dagene sammenlignet med pasienter sedert med midazolam. Det bør presiseres at studien ikke viste noen forskjell i dødelighet mellom de to gruppene, men dette kan tilskrives antall forsøkspersoner inkludert (n = 50).

Sevofluran gir flere fordeler som beroligende middel hos ARDS-pasienter på mekanisk ventilasjon. De demper ventilasjonsresponsen på hypoksi og hyperkapni med en dose- og tidsavhengig effekt. Responsen på hypoksi endres fra 0,1 MAC (minimum alveolær konsentrasjon) av det halogenerte middelet og forsvinner over 1,1 MAC, med moderat effekt på hyperkapni. Det er en potent bronkodilatator som forsterker effekten av nevromuskulære blokkere og har kardiobeskyttende egenskaper.

Imidlertid er det potensielle ulemper med sevofluran, depresjon av hjertekontraktil funksjon har blitt observert i dyremodeller, samt doseavhengig lusitropisk endring, og hemming av mekanismene som letter hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon (HPV).

For tiden er antiinflammatoriske egenskaper til sevofluran dokumentert i dyremodeller med ARDS, med en betydelig reduksjon av cytokiner som IL-1b (interleukin 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (tumornekrosefaktor-alfa) , TGF-b (transformerende vekstfaktor-beta) blant andre. Disse funnene ble også bekreftet hos mennesker av Jabaudon et al.

Uttalelse av problemet. Eksperimentelle bevis i dyremodeller og med mennesker avslører den anti-inflammatoriske effekten av sevofluran på lungenivå med forbedring i oksygenering ved voksen respiratorisk distress syndrom uavhengig av dets etiologi.

Gitt den globale unntakstilstanden på grunn av COVID-19, har bruken av sevofluran potensial til å dempe mangelen på beroligende medisiner, fremme utvinningen av pasienter med ARDS og potensielt redusere dødeligheten.

Derfor er det relevant å definere effekten av sevofluran på hjertefunksjonen, spesielt på høyre ventrikkel, så vel som dens evne til å dempe den hypoksiske vasokonstriksjonsmekanismen, siden det ville tillate å etablere risikoprofilen i denne populasjonen og standardisere bruken.

Hovedmål. For å bestemme om sedasjon med sevofluran forbedrer oksygenering uten å gi signifikante endringer i mekanismen for hypoksisk vasokonstriksjon (bestemt av endringer i pulmonal vaskulær motstand) eller i høyre ventrikkelfunksjon.

5.1 Sekundære mål: Sammenligne effekten på lungesirkulasjonen av sevofluran mot Propofol.

Sammenlign effekten på høyre ventrikkelfunksjonen til sevofluran versus Propofol.

Sammenlign antiinflammatorisk effekt (bestemt av serumnivåer av IL-6, CRP, ferritin, DHL) av sevofluran mot propofol.

Pasienter og metoder.

7.1 Randomisering Enkel randomisering vil bli utført ved bruk av en konvolutt som inneholder hvert beroligende middel med 2 behandlingsgrupper, totalt 11 pasienter vil bli plassert i hver gruppe. Tatt i betraktning 5 % tap, etter formelen: Prøve justert til tap = n (1/1 - R) n = antall forsøkspersoner uten tap R = forventet andel av tap En person utenfor studien vil plassere den angitte behandlingen i identiske ugjennomsiktige konvolutter nummerert 1 til 22 og deretter i en lukket boks. Etterforskerne vil bruke konvoluttene fortløpende med den angitte behandlingen. Verken forskeren eller personene knyttet til studien eller behandlingen vil vite hvilken terapi hver pasient vil motta.

7.2 Prøveberegning: Etterforskerne baserte prøveberegningen på artikkelen publisert av Jabaudon og medarbeidere.

Ved å bruke formelen for middelforskjellen: (Alfa). Prøvestørrelseestimering for to haler n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Hvor:

Zα = verdi av z relatert til α = 0,05 (ekstrahert fra referansetabeller) Zβ = verdi av z relatert til β = 0,20 (potens 80%). SD = standardavvik μ0 = gruppe A gjennomsnitt µ1 = gjennomsnitt av gruppe B

I henhold til eksempelet erstatter verdiene. Det ville vært som følger:

Za = 1,96 Zp = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 μ1 = 166 ± 59

Det er nødvendig å inkludere 39 pasienter i hver gruppe dersom man ønsker å oppnå 80 % statistisk styrke med en feil α på 0,05. Dersom det er ønskelig å oppnå større effekt, dvs. 99 % med en feil α på 0,01, bør 107 inkluderes per gruppe. For å oppdage en gjennomsnittlig forskjell på -141, forbedres forsøk på å oppnå dette ved bruk av sevofluran oksygenering ved å bruke PaO2/FIO2-forholdet.

8.1 Randomisering. En person utenfor forskningsgruppen vil randomisere pasientene gjennom det enkle utvalget av de to medikamentene, så snart innleggelse på intensivavdelingen er forespurt. Forskerne vil ikke foreta blindingen av forskerne siden bruk av sevofluran krever en ekstern datamaskin som ikke kan replikeres for kontrollgruppen.

8.2 Definisjon av manøveren som skal utføres. Eksperimentell gruppe: vil få sedasjon med sevofluran med en infusjonshastighet for å opprettholde MAC på 0,7 og fentanyl 1mcg/kg/time Kontrollgruppe: vil motta sedasjon med Propofol i doser på 20-50mcg/kg/min og fentanyl i doser på 1 til 2mcg /kg /time.

For begge gruppene vil dosene bli titrert for å opprettholde en RASS-score mellom -3 til -4 i begge gruppene.

Begge gruppene vil motta cisatracurium som en kontinuerlig infusjon på 3 til 5 mcg/kg/min i 48 timer. Etterforskerne vil opprettholde sedasjon for begge gruppene med samme ordning i 48 timer, hvoretter legemidlene som brukes til sedasjon vil bli modifisert etter intensivlegenes skjønn.

8.2 Evaluering av oksygenering. Hovedformålet med studien er å vurdere forskjellen i oksygenering i begge grupper, for hvilke beregningen av PaO2 / FiO2-forholdet vil bli brukt, ved å ta perifert arterielt blod, med FiO2 på 100 % en time etter sedasjonsstart tilsvarende hver gruppe, igjen ved 24 og 48 timer.

8.3 Effekt på mekanismen for hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon.

Hypoksisk pulmonal vasokonstriksjon (HPV) er en kompleks mekanisme som reagerer på lokale effekter på oksygenmangel, sannsynligvis gjennom prekapillær alveolær vasokonstriksjon mediert av indre, sympatiske og kanskje andre humorale midler. På grunn av vanskeligheten med å studere denne mekanismen, vil etterforskerne bruke surrogatmetoder. For dette formål vurderes bruk av pulmonal vaskulær motstand, som vil representere endringer i pulmonal vaskulær tonus og vil bli bestemt invasivt gjennom et pulmonal arterielt kateter (Swan-Ganz) som følgende formel vil bli brukt for:

PVR=(MPAP-LAP)/CO Hvor PVR = pulmonal vaskulær motstand, MPAP = gjennomsnittlig lungearterietrykk, LAP = venstre atrietrykk eller pulmonal kiletrykk og CO = hjertevolum.

Forskergruppen ble enige om å beregne PVR ved å bruke parametere oppnådd av Swan-Ganz-kateteret fordi det er gullstandarden for studiet av lungesirkulasjon.

En annen surrogatmetode vil være shuntfraksjonen, hvor det skal brukes blandet veneblod (tatt fra lungearterien) og systemisk arterielt blod (tatt fra arterien radial) med en FiO2 (inspirert oksygenfraksjon) på 100 %. Endringer i den hypoksiske vasokonstriksjonsmekanismen vil gjenspeiles som en økning eller reduksjon i kortslutningsfraksjonen, for ovennevnte vil følgende formel bli brukt:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Hvor SF = Shuntfraksjon, CcO2 = kapillært oksygeninnhold, CaO2 = arterielt oksygeninnhold og CvO2 = venøst ​​oksygeninnhold.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Der Hb = Hb-konsentrasjon i g/dL, 1 representerer 100 % metning av hemoglobin på nivået av de alveolære kapillærene, 0,0031 er oksygenfortynningskonstanten i plasma og PaO2 er partialtrykket for perifert arterielt oksygen i mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Der SaO2 er den perifere arterielle oksygenmetningen (numerisk verdi) og paO2 er partialtrykket for perifert arterielt oksygen i mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Hvor SvO2 er den blandede venøse oksygenmetningen (numerisk verdi) og PvO2 er partialtrykket av oksygen på venøst ​​nivå.

Shuntfraksjonen ble vurdert av forskningsgruppen som et annet surrogat for å evaluere fenomenet hypoksemisk pulmonal vasokonstriksjon, inhiberingen av dette ville gi en økning i shuntfraksjonen ved å tillate blodsirkulasjon gjennom ikke-ventilerte alveoler. Shuntfraksjonen vil bli registrert en time etter start av sedasjon tilsvarende hver gruppe, igjen ved 24 og 48 timer.

8.4 Evaluering av høyre ventrikkelfunksjon. Etterforskerne vil vurdere den høyre ventrikkelfunksjonen ved å bestemme invasive parametere for lungearteriekateteret. Etterforskerne vil måle parametere én time etter starten av sedasjon for hver gruppe, igjen ved 24 og 48 timer.

8.5 Bestemmelse av anti-inflammatorisk effekt. Den antiinflammatoriske effekten vurderes med serummåling av interleukin 6 (IL-6), C-reaktivt protein (CRP), ferritin, DHL (melkesyredehydrogenase), tatt ved venepunktur ved innleggelse, ved 24 og 48 timer.

8.6 Måling av dødrom (DS). Kvantitativ sidestrømskapnografi vil bli utført gjennom en Carescape B450 multiparametrisk (General Electric, Finland).

Det fysiologiske dødrommet uttrykt i prosent vil bli beregnet ved å bruke Bohr-formelen:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Hvor DS = dødt rom, PaCO2 = partialtrykk av arteriell CO2 i mmHg, PEtCO2 = endetidal CO2-trykk i mmHg.

Målinger vil bli foretatt en time etter sedasjonsstart for hver gruppe, igjen ved 24 og 48 timer.

8.7 Alveolær ventilasjonsovervåking.

Etterforskerne vil måle partialtrykket av CO2 ved det perifere arterielle blodet og verdiene vil bli registrert etter sedasjonsstart tilsvarende hver gruppe, samt ved 24 og 48 timer.

8.8 Mekanisk ventilasjon.

Mekanisk ventilasjon vil bli utført med Mindray SV300-ventilatorer (Mindray, Kina) for kontrollgruppene, for den eksperimentelle gruppen, på grunn av typen tilkobling som kreves for det aktive kullfilteret, Avea-ventilatorer (Carefusion, United) stater) vil bli brukt eller Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Tyskland).

Etter intubasjon vil etterforskerne utføre en rekrutteringsmanøver i trapper.

8.8.1 Rekrutteringsmanøver for trapper.

Trykkassistanse-kontrollmodus vil bli programmert med et inspirasjonstrykk på 15 cm H2O, respirasjonsfrekvens på 10 pust per minutt, inspirasjons-ekspirasjonsforhold (IRR) 1:1, FiO2 100 % og PEEP på 25 cm H2O i 1 minutt, deretter PEEP økes til 30 cm H2O i 1 minutt og til slutt økes PEEP til 35 cm H2O i 1 minutt.

8.8.2 PEEP-titrering.

Etter den alveolære rekrutteringsmanøveren vil PEEP bli titrert basert på den beste etterlevelsen (synkende mote).

I hjelpekontrollmodus etter volum med retardert strømning (ikke alle ventilatorene som brukes til å tilby et kontinuerlig strømningsalternativ), vil et volum på 6 ml / kg forutsagt vekt bli programmert med følgende formel:

Menn = 50 + [0,91 x (størrelse i cm-152,4)] Kvinner = 45,5 + [0,91 x (størrelse i cm-152,4)]

Respirasjonsfrekvensen vil bli programmert til 20 pust per minutt med 1:2 inspirasjon: ekspirasjon (IRR), FiO2 100 %, PEEP på 23cmH2O. Den valgte PEEP vil bli opprettholdt i 1 minutt og lungekompatibilitet vil bli målt med en inspirasjonspause på 3 sekunder, som vil bli registrert, totalt 3 minutter vil bli fullført med den valgte PEEP hvoretter 3cmH2O reduseres, og denne prosessen gjentas. inntil best uttrekkbarhet er oppnådd. Den beste statiske samsvar, som vil bli registrert og PEEP vil bli programmert 2cmH2O over PEEP der den beste samsvar er oppnådd. Når PEEP har blitt titrert, vil det ikke bli modifisert innen 48 timer, med mindre luftveistrykkmålene ikke opprettholdes (alveolært ledningstrykk eller platåtrykk).

8.8.3 Mål for mekanisk ventilasjon: Tidevannsvolumventilasjon beregnet til 6ml/kg beregnet vekt. Platåtrykk = eller <27 cmH2O Alveolært ledningstrykk = eller <14 cmH2O FiO2 for å opprettholde SpO2 mellom 92 til 94 % arteriell pH> 7,25. Minimer Auto-PEEP 3.8.4 Målinger av lungemekanikk og ventilasjonsparametere.

Følgende målinger vil bli gjort gjennom respiratorens programvareverktøy:

Platåtrykk (Pplt) ved å bruke en 3-sekunders inspirasjonspause.

Alveolært drivtrykk (DP): ved hjelp av følgende formel:

DP=Pplt-PEEP

Statisk samsvar (Cest) = ved følgende formel:

Cest=Tidalvolum/DP Luftveismotstand (Raw), som vil bli beregnet ved hjelp av følgende formel. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Der Ppk er topptrykket, Pplt er platåtrykket, og flow er volumet som kommer inn i systemet under inspirasjon på ett sekund.

Etterforskerne vil registrere minuttvolum og respirasjonsfrekvens.

Etterforskerne vil registrere målingen av Dp, Cest og Pplt 1 time etter starten av den tilsvarende sedasjonen og igjen ved 24 og 48 timer.

Etterforskerne vil dokumentere gjennomsnittlig minuttvolum og respirasjonsfrekvens på dag 1 og 2.

8.8.5 Ventilasjon i liggende stilling.

Pasienter som etter 24 timer etter rekrutterings- og PEEP-titreringsmanøveren har et PaO2 / FiO2-forhold <150 mmHg vil være kandidater for ventilasjon i liggende stilling.

8.9 Inhalasjonssedasjon AnaConda-apparatet (Sedana Medical, Irland) plasseres mellom endotrakealtuben og respiratorkretsen. Anestesi-infusjonsslangen er festet til en sprøyte, hvorfra bedøvelsen (sevofluran) vil bli levert til nevnte enhet. Prøveledningen vil bli ført til anestesigassanalysatoren for MAC-kontroll (sluttekspiratorisk konsentrasjon "EEC" av anestesimidlet). Utløpsporten for anestesigass vil være festet til beholderen for absorberende materiale.

Fylle sprøyten og tømme infusjonsslangen: infusjonsslangene og prøveslangen må leveres av produsenten AnaConda siden flyktige anestetika kan løse opp plastmaterialer. Sprøytene må fylles med spesialadapteren som er plassert på anestesiflasken, unngå lekkasjer for å unngå miljøforurensning. Siden infusjonsslangen har et dødrom på 1,2 ml i volum, vil en bolus bli programmert i infusjonspumpen. Når ledningen er renset, vil infusjonshastigheten bli justert til minuttvolumet eller MAC for anestesimidlet. Hastigheten vil være mellom 2 til 10 ml/time eller til man oppnår en MAC 0,7.

Uønskede effekter ved bruk av AnaConda:

Økt dødrom (ca. 100 ml) Hemodynamiske effekter ved overdose. Effekter av administrering av sevofluran Legemiddelinteraksjoner med sevofluran. Det er ingen bevis for interaksjon med andre legemidler enn de som er angitt i det tekniske databladet for anestesi.

8.10 Hemodynamisk overvåking og trykkregistrering. Carescape B450 multiparametriske monitorer (General Electric, Finland) vil bli brukt for måling og registrering av trykk, samt standard transdusere for måling av invasivt trykk.

Et sentralt venekateter (trippellumen) på 7 Fr og 20 cm i lengde (Teleflex, USA) vil bli installert for alle pasienter gjennom venstre indre halsadgang, samt et 7 Fr Swan-Ganz type lungearteriekateter og 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) ved bruk av 11 cm lange 8 Fr perkutane introduserer (Teleflex, USA) gjennom høyre indre halsvene.

For venøs kanylering vil en modifisert Seldinger-teknikk bli brukt med ultralydveiledning med en 5-10 MHz lineær transduser L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Nederland) med en Sonosite SII ultralydenhet (Fujifilm Sonosite Europe, Nederland). Etter plassering av venekateter vil det bli tatt en bærbar røntgen av thorax for å bekrefte at disse katetrene har vanlig posisjon og utelukke komplikasjoner.

Følgende målinger vil bli utført: pulmonal arterie systolisk og diastolisk trykk (henholdsvis PASP, PADP), sentralt venetrykk (CVP), pulmonal arterie okklusjonstrykk (PAOP), pulmonal vaskulær motstand (PVR), systemisk vaskulær motstand (SVR), høyre ventrikulært slagarbeid (RVSW) og venstre ventrikkelarbeid (LVSW). Slagvolum (og hjertevolum) vil bli beregnet ved hjelp av termofortynningsteknikken med et gjennomsnitt av tre påfølgende injeksjoner med 10 ml 0,9 % saltvannsløsning.

Målinger vil bli utført av to operatører og vil bli registrert en time etter sedasjonsstart for hver gruppe og ved 24 og 48 timer. Ved systolisk, diastolisk og gjennomsnittlig trykk vil gjennomsnittene ved 24 og 48 timer bli registrert.

Registreringen vil bli gjort en time etter starten av sedasjonen tildelt hver gruppe, 24 og 48 timer etter gjennomsnittet av det gjennomsnittlige systemiske arterielle trykket.