Effetti sull'ossigenazione e sulla vasocostrizione polmonare ipossica nell'ARDS secondaria a SARS-CoV2 (COVID-19)

Sfondo.

Il polmone è l'organo principale colpito dall'infezione da virus SARS-COV-2, in uno studio osservazionale è stato riportato che fino al 42% dei pazienti ha sviluppato ARDS e di questi, fino all'81% ha richiesto un trattamento di terapia intensiva. La mortalità riportata all'inizio della pandemia per i pazienti con ARDS secondaria a COVID-19 era prossima al 90%, tuttavia un recente studio colloca la mortalità al 32%, dato che è correlato a quello riportato per ARDS di altre eziologie.

Ad oggi, pochi interventi hanno dimostrato di avere un impatto sulla mortalità dei pazienti con ARDS (di qualsiasi eziologia) in ventilazione meccanica: uso oculato della PEEP (pressione a fine espirazione), ventilazione con basso volume corrente (6 ml/ kg di peso previsto), limitare la pressione di plateau (Pplt) a meno di 30 cmH2O, mantenere la pressione di conduzione alveolare (DP) <15 cmH2O e utilizzare precocemente la ventilazione in posizione prona.

L'uso delle manovre di reclutamento alveolare e del blocco neuromuscolare, sebbene controverso, è ampiamente utilizzato con impatto variabile sulla mortalità. L'uso dei sistemi VV ECMO (membrana di ossigenazione extracorporea a configurazione veno-venosa), ECCO2R (rimozione extracorporea dell'anidride carbonica) e NO (ossido di azoto) è limitato dalla disponibilità e dal costo elevato con risultati incoerenti nella mortalità nell'ARDS.

Pertanto, la ricerca di altre strategie economicamente vantaggiose per il trattamento dell'ARDS ha portato a prendere in considerazione negli ultimi anni l'uso di altri farmaci come gli anestetici volatili.

Jabaudon et al. hanno condotto uno studio sulla sedazione con sevoflurano in pazienti con ARDS dove hanno documentato un miglioramento del rapporto PaO2/FiO2 nei primi due giorni rispetto ai pazienti sedati con midazolam. Va chiarito che lo studio non ha mostrato differenze di mortalità tra i due gruppi, tuttavia ciò può essere attribuito al numero di soggetti inclusi (n = 50).

Il sevoflurano offre numerosi vantaggi come agente sedativo nei pazienti con ARDS sottoposti a ventilazione meccanica. Deprimono la risposta ventilatoria all'ipossia e all'ipercapnia con un effetto dose e tempo-dipendente. La risposta all'ipossia è alterata da 0,1 MAC (minima concentrazione alveolare) dell'agente alogenato e scompare al di sopra di 1,1 MAC, con effetti moderati sull'ipercapnia. È un potente broncodilatatore che potenzia l'effetto dei bloccanti neuromuscolari e ha proprietà cardioprotettive.

Tuttavia, ci sono potenziali svantaggi del sevoflurano, la depressione della funzione contrattile cardiaca è stata osservata in modelli animali, così come l'alterazione lusitropica dose-dipendente e l'inibizione dei meccanismi che facilitano la vasocostrizione polmonare ipossica (HPV).

Attualmente, le proprietà antinfiammatorie del sevoflurano sono state documentate in modelli animali con ARDS, con una significativa riduzione di citochine come IL-1b (interleuchina 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (fattore di necrosi tumorale-alfa) , TGF-b (fattore di crescita trasformante-beta) tra gli altri. Questi risultati sono stati confermati anche negli esseri umani da Jabaudon et al.

Resoconto del problema. Prove sperimentali in modelli animali e con l'uomo rivelano l'effetto antinfiammatorio del sevoflurano a livello polmonare con miglioramento dell'ossigenazione nel contesto della sindrome da distress respiratorio dell'adulto indipendentemente dalla sua eziologia.

Dato lo stato di emergenza globale dovuto a COVID-19, l'uso del sevoflurano ha il potenziale per mitigare la carenza di farmaci sedativi, promuovere il recupero dei pazienti con ARDS e potenzialmente ridurre la mortalità.

Pertanto, è rilevante definire l'effetto del sevoflurano sulla funzione cardiaca, in particolare sul ventricolo destro, nonché la sua capacità di attenuare il meccanismo di vasocostrizione ipossica, poiché consentirebbe di stabilirne il profilo di rischio in questa popolazione e standardizzarne l'uso.

Obiettivo primario. Determinare se la sedazione con sevoflurano migliora l'ossigenazione senza produrre cambiamenti significativi nel meccanismo di vasocostrizione ipossica (determinata da cambiamenti nelle resistenze vascolari polmonari) o nella funzione ventricolare destra.

5.1 Obiettivi secondari: Confrontare l'effetto sulla circolazione polmonare del sevoflurano rispetto al Propofol.

Confronta l'effetto sulla funzione ventricolare destra del sevoflurano rispetto al propofol.

Confrontare l'effetto antinfiammatorio (determinato dai livelli sierici di IL-6, CRP, ferritina, DHL) del sevoflurano rispetto al propofol.

Pazienti e metodi.

7.1 Randomizzazione Verrà effettuata una semplice randomizzazione utilizzando una busta contenente ciascun sedativo con 2 gruppi di trattamento, in totale 11 pazienti verranno inseriti in ciascun gruppo. Considerando il 5% di perdite, con la formula: Campione aggiustato alle perdite = n (1/1 - R) n = numero di soggetti senza perdite R = proporzione prevista di perdite Una persona esterna allo studio metterà la terapia indicata all'interno di buste opache identiche numerate 1 a 22 e poi a scatola chiusa. Gli investigatori useranno le buste consecutivamente con la terapia indicata. Né il ricercatore né le persone legate allo studio o al trattamento conosceranno la terapia che ogni paziente riceverà.

7.2 Calcolo del campione: i ricercatori hanno basato il calcolo del campione sull'articolo pubblicato da Jabaudon e collaboratori.

Usando la formula per la differenza di medie: (Alpha). Stima della dimensione del campione per due code n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Dove:

Zα = valore di z riferito a α = 0.05 (estratto da tabelle di riferimento) Zβ = valore di z riferito a β = 0.20 (potenza dell'80%). DS = deviazione standard μ0 = media del gruppo A µ1 = media del gruppo B

Secondo l'esempio, sostituendo i valori. Sarebbe il seguente:

Zα = 1,96 Zβ = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 µ1 = 166 ± 59

È necessario includere 39 pazienti in ciascun gruppo se si desidera ottenere una potenza statistica dell'80% con un errore α di 0,05. Se si desidera ottenere una potenza maggiore, cioè il 99% con un errore α di 0,01, è necessario includere 107 per gruppo. Per rilevare una differenza media di -141, cercando di ottenere che con l'uso del sevoflurano l'ossigenazione migliori utilizzando il rapporto PaO2/FIO2.

8.1 Randomizzazione. Una persona esterna al gruppo di ricerca randomizzerà i pazienti attraverso la semplice selezione dei due farmaci, una volta richiesto il loro ricovero in terapia intensiva. Gli investigatori non eseguiranno l'accecamento dei ricercatori poiché l'uso del sevoflurano richiede un computer esterno che non può essere replicato per il gruppo di controllo.

8.2 Definizione della manovra da eseguire. Gruppo sperimentale: riceverà sedazione con sevoflurano con una velocità di infusione per mantenere MAC di 0,7 e fentanyl 1 mcg/kg/ora Gruppo di controllo: riceverà sedazione con Propofol a dosi di 20-50 mcg/kg/min e fentanyl a dosi da 1 a 2 mcg /kg /ora.

Per entrambi i gruppi, le dosi saranno titolate per mantenere un punteggio RASS compreso tra -3 e -4 in entrambi i gruppi.

Entrambi i gruppi riceveranno cisatracurio come infusione continua da 3 a 5 mcg/kg/min per 48 ore. Gli investigatori manterranno la sedazione per entrambi i gruppi con lo stesso schema per 48 ore, dopodiché i farmaci utilizzati per la sedazione verranno modificati a discrezione dei medici di terapia intensiva.

8.2 Valutazione dell'ossigenazione. L'obiettivo primario dello studio è valutare la differenza di ossigenazione in entrambi i gruppi, per i quali verrà utilizzato il calcolo del rapporto PaO2/FiO2, prelevando sangue arterioso periferico, con FiO2 al 100% un'ora dopo l'inizio della sedazione corrispondente a ogni gruppo, sempre a 24 e 48 ore.

8.3 Effetto sul meccanismo della vasocostrizione polmonare ipossica.

La vasocostrizione polmonare ipossica (HPV) è un meccanismo complesso che risponde agli effetti locali sulla deplezione di ossigeno probabilmente attraverso la vasocostrizione alveolare precapillare mediata da agenti intrinseci, simpatici e forse altri agenti umorali. A causa della difficoltà di studiare questo meccanismo, gli investigatori utilizzeranno metodi surrogati. A tale scopo si considera l'utilizzo delle resistenze vascolari polmonari, che rappresenteranno le variazioni del tono vascolare polmonare e saranno determinate in modo invasivo attraverso un catetere arterioso polmonare (Swan-Ganz) per il quale verrà utilizzata la seguente formula:

PVR=(MPAP-LAP)/CO Dove PVR = resistenza vascolare polmonare, MPAP = pressione arteriosa polmonare media, LAP = pressione atriale sinistra o pressione di cuneo polmonare e CO = gittata cardiaca.

Il gruppo di ricerca ha concordato di calcolare il PVR utilizzando i parametri ottenuti dal catetere di Swan-Ganz perché è il gold standard per lo studio della circolazione polmonare.

Un altro metodo surrogato sarà la frazione di shunt, per la quale verrà utilizzato sangue venoso misto (prelevato dall'arteria polmonare) e sangue arterioso sistemico (prelevato dall'arteria radiale) con una FiO2 (frazione di ossigeno inspirata) del 100%. Le alterazioni nel meccanismo di vasocostrizione ipossica si rifletteranno come un aumento o una diminuzione della frazione di cortocircuito, per quanto sopra, verrà applicata la seguente formula:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Dove SF = frazione di shunt, CcO2 = contenuto di ossigeno capillare, CaO2 = contenuto di ossigeno arterioso e CvO2 = contenuto di ossigeno venoso.

CcO2=1.34xHbx1+0.0031xPaO2 Dove Hb = concentrazione di Hb in g/dL, 1 rappresenta il 100% di saturazione dell'emoglobina a livello dei capillari alveolari, 0,0031 è la costante di diluizione dell'ossigeno nel plasma e PaO2 è la pressione parziale dell'ossigeno arterioso periferico in mmHg.

CaO2=1.34xHbxSaO2+0.0031xPaO2 Dove SaO2 è la saturazione di ossigeno arterioso periferico (valore numerico) e paO2 è la pressione parziale di ossigeno arterioso periferico in mmHg.

CvO2=1.34xHbxSvO2+0.0031xPvO2 Dove SvO2 è la saturazione di ossigeno venoso misto (valore numerico) e PvO2 è la pressione parziale di ossigeno a livello venoso.

La frazione di shunt è stata considerata dal gruppo di ricerca come un ulteriore surrogato per valutare il fenomeno della vasocostrizione polmonare ipossiemica, l'inibizione di questa produrrebbe un aumento della frazione di shunt consentendo la circolazione del sangue attraverso alveoli non ventilati. La frazione di shunt verrà registrata un'ora dopo l'inizio della sedazione corrispondente a ciascun gruppo, sempre a 24 e 48 ore.

8.4 Valutazione della funzione ventricolare destra. Gli investigatori valuteranno la funzione ventricolare destra determinando i parametri invasivi del catetere dell'arteria polmonare. Gli investigatori misureranno i parametri un'ora dopo l'inizio della sedazione per ciascun gruppo, sempre a 24 e 48 ore.

8.5 Determinazione dell'effetto antinfiammatorio. L'effetto antinfiammatorio viene valutato con il dosaggio sierico di interleuchina 6 (IL-6), proteina C-reattiva (CRP), ferritina, DHL (lattico deidrogenasi), prelevati mediante prelievo venoso al momento del ricovero, a 24 e 48 ore.

8.6 Misura dello spazio morto (DS). La capnografia quantitativa a flusso laterale sarà eseguita mediante un Carescape B450 multiparametrico (General Electric, Finlandia).

Lo spazio morto fisiologico espresso in percentuale sarà calcolato utilizzando la formula di Bohr:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Dove DS = spazio morto, PaCO2 = pressione parziale della CO2 arteriosa in mmHg, PEtCO2 = pressione di fine espirazione della CO2 in mmHg.

Le misurazioni verranno effettuate un'ora dopo l'inizio della sedazione per ciascun gruppo, sempre a 24 e 48 ore.

8.7 Monitoraggio della ventilazione alveolare.

Gli investigatori misureranno la pressione parziale di CO2 nel sangue arterioso periferico e i valori saranno registrati dopo l'inizio della sedazione corrispondente a ciascun gruppo, nonché a 24 e 48 ore.

8.8 Ventilazione Meccanica.

La ventilazione meccanica sarà effettuata con ventilatori Mindray SV300 (Mindray, Cina) per il caso dei gruppi di controllo, nel caso del gruppo sperimentale, per il tipo di connessione richiesta per il filtro a carboni attivi, ventilatori Avea (Carefusion, United Uniti) o Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Germania).

Dopo l'intubazione, gli investigatori eseguiranno una manovra di reclutamento delle scale.

8.8.1 Manovra di reclutamento della scala.

La modalità di controllo della pressione assistita sarà programmata con una pressione inspiratoria di 15 cm H2O, frequenza respiratoria di 10 respiri al minuto, rapporto inspirazione-espirazione (IRR) 1: 1, FiO2 100% e PEEP di 25 cm H2O per 1 minuto, quindi La PEEP verrà aumentata a 30 cm H2O per 1 minuto e infine la PEEP aumenterà a 35 cm H2O per 1 minuto.

8.8.2 Titolazione PEEP.

Dopo la manovra di reclutamento alveolare, la PEEP sarà titolata in base alla migliore compliance (modo discendente).

In modalità assist-control a volume con flusso decelerato (non tutti i ventilatori utilizzati per offrire un'opzione di flusso continuo), verrà programmato un volume di 6 ml / kg di peso previsto con la seguente formula:

Uomini = 50 + [0,91 x (dimensioni in cm-152,4)] Donne = 45,5 + [0,91 x (misura in cm-152,4)]

La frequenza respiratoria sarà programmata a 20 respiri al minuto con rapporto 1:2 inspirazione:espirazione (IRR), FiO2 100%, PEEP di 23cmH2O. La PEEP selezionata verrà mantenuta per 1 minuto e la compliance polmonare verrà misurata con una pausa inspiratoria di 3 secondi, che verrà registrata, un totale di 3 minuti sarà completato con la PEEP selezionata dopodiché verranno diminuiti 3 cmH2O, ripetendo questo processo fino ad ottenere la migliore distensibilità. La migliore compliance statica, che verrà registrata e la PEEP programmata 2cmH2O sopra la PEEP in cui è stata ottenuta la migliore compliance. Una volta che la PEEP è stata titolata, non verrà modificata entro 48 ore, a meno che non vengano mantenuti gli obiettivi di pressione delle vie aeree (pressione di conduzione alveolare o pressione di plateau).

8.8.3 Obiettivi della ventilazione meccanica: ventilazione del volume corrente calcolata a 6 ml/kg di peso previsto. Pressione di plateau = o <27 cmH2O Pressione di conduzione alveolare = o <14 cmH2O FiO2 per mantenere la SpO2 tra il 92 e il 94% pH arterioso> 7,25. Minimizza Auto-PEEP 3.8.4 Misure di meccanica polmonare e parametri di ventilazione.

Le seguenti misurazioni verranno effettuate tramite gli strumenti software del ventilatore:

Pressione di plateau (Pplt) applicando una pausa inspiratoria di 3 secondi.

Pressione motrice alveolare (DP): utilizzando la seguente formula:

DP=Pplt-PEEP

Conformità statica (Cest) = dalla seguente formula:

Cest=Volume corrente/DP Resistenza delle vie aeree (grezza), che verrà calcolata utilizzando la seguente formula. RVA=(Ppk-Pplt)/Flusso Dove Ppk è la pressione di picco, Pplt è la pressione di plateau e il flusso è il volume che entra nel sistema durante l'inspirazione in un secondo.

Gli investigatori registreranno il volume minuto e la frequenza respiratoria.

Gli investigatori registreranno la misurazione di Dp, Cest e Pplt 1 ora dopo l'inizio della sedazione corrispondente e di nuovo a 24 e 48 ore.

Gli investigatori documenteranno il volume minuto medio e la frequenza respiratoria nei giorni 1 e 2.

8.8.5 Ventilazione in posizione prona.

I pazienti che dopo 24 ore dal reclutamento e dalla manovra di titolazione della PEEP presentano un rapporto PaO2/FiO2 <150mmHg saranno candidati alla ventilazione in posizione prona.

8.9 Sedazione per inalazione Il dispositivo AnaConda (Sedana Medical, Irlanda) viene posizionato tra il tubo endotracheale e il circuito del ventilatore. La linea di infusione dell'anestetico è collegata a una siringa, da dove l'anestetico (sevoflurano) verrà erogato a detto dispositivo. La linea di campionamento verrà portata all'analizzatore di gas anestetico per il controllo MAC (concentrazione di fine espirazione "EEC" dell'anestetico). La porta di uscita del gas anestetico sarà fissata al contenitore del materiale assorbente.

Riempimento della siringa e spurgo della linea di infusione: le linee di infusione e la linea di campionamento devono essere fornite dal produttore AnaConda poiché gli anestetici volatili possono dissolvere le materie plastiche. Le siringhe devono essere riempite con l'apposito adattatore che viene posizionato sul flacone dell'anestetico, evitando perdite per evitare contaminazioni ambientali. Poiché la linea di infusione ha uno spazio morto di 1,2 ml di volume, verrà programmato un bolo nella pompa di infusione. Una volta che la linea è stata spurgata, la velocità di infusione verrà regolata in base al volume minuto o MAC dell'anestetico. La velocità sarà compresa tra 2 e 10 ml/ora o fino all'ottenimento di una MAC 0,7.

Effetti indesiderati con l'uso di AnaConda:

Spazio morto aumentato (circa 100 ml) Effetti emodinamici in caso di sovradosaggio. Effetti della somministrazione di sevoflurano Interazioni farmacologiche con sevoflurano. Non ci sono evidenze di interazione con altri farmaci diversi da quelli indicati dalla scheda tecnica dell'anestetico.

8.10 Monitoraggio emodinamico e registrazione della pressione. Per la misurazione e la registrazione delle pressioni verranno utilizzati monitor multiparametrici Carescape B450 (General Electric, Finlandia) e trasduttori standard per la misurazione delle pressioni invasive.

Un catetere venoso centrale (triplo lume) di 7 Fr e 20 cm di lunghezza (Teleflex, USA) sarà installato per tutti i pazienti attraverso l'accesso giugulare interno sinistro, nonché un catetere arterioso polmonare di tipo Swan-Ganz da 7 Fr e 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) utilizzando introduttori percutanei da 8 Fr lunghi 11 cm (Teleflex, USA) attraverso la vena giugulare interna destra.

Per l'incannulazione venosa, verrà utilizzata una tecnica di Seldinger modificata con guida ecografica con un trasduttore lineare da 5-10 MHz L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Paesi Bassi) con un dispositivo ecografico Sonosite SII (Fujifilm Sonosite Europe, Paesi Bassi). Dopo il posizionamento dei cateteri venosi, verrà eseguita una radiografia del torace portatile per confermare che questi cateteri abbiano la posizione abituale ed escludere complicazioni.

Verranno eseguite le seguenti misurazioni: pressione sistolica e diastolica dell'arteria polmonare (rispettivamente PASP, PADP), pressione venosa centrale (CVP), pressione di occlusione dell'arteria polmonare (PAOP), resistenza vascolare polmonare (PVR), resistenza vascolare sistemica (SVR), lavoro ventricolare (RVSW) e lavoro ventricolare sinistro (LVSW). La gittata sistolica (e la gittata cardiaca) sarà calcolata utilizzando la tecnica della termodiluizione calcolando la media di tre iniezioni consecutive con 10 ml di soluzione fisiologica allo 0,9%.

Le misurazioni saranno effettuate da due operatori e saranno registrate un'ora dopo l'inizio della sedazione per ciascun gruppo ea 24 e 48 ore. Nel caso di pressione sistolica, diastolica e media verranno registrate le medie a 24 e 48 ore.

La registrazione verrà effettuata un'ora dopo l'inizio della sedazione assegnata a ciascun gruppo, a 24 e 48 ore dopo le medie della pressione arteriosa sistemica media.