Efectos en la Oxigenación y Vasoconstricción Pulmonar Hipóxica en SDRA Secundario a SARS-CoV2 (COVID-19)

Fondo.

El pulmón es el principal órgano afectado en la infección por el virus SARS-COV-2, en un estudio observacional se reportó que hasta el 42% de los pacientes desarrollaron SDRA y de estos, hasta el 81% requirió tratamiento en cuidados intensivos. La mortalidad reportada al inicio de la pandemia para pacientes con SDRA secundario a COVID-19 fue cercana al 90%, sin embargo, un estudio reciente ubica la mortalidad en 32%, cifra que se relaciona con la reportada para SDRA de otras etiologías.

Hasta la fecha, pocas intervenciones han demostrado tener impacto en la mortalidad de pacientes con SDRA (de cualquier etiología) en ventilación mecánica: uso juicioso de PEEP (presión al final de la espiración), ventilación con bajo volumen corriente (6 ml/ kg de peso predicho), limitar la presión de meseta (Pplt) a menos de 30 cmH2O, mantener la presión de conducción alveolar (DP) <15 cmH2O y el uso temprano de ventilación en posición prono.

El uso de maniobras de reclutamiento alveolar y bloqueo neuromuscular, aunque controvertido, son ampliamente utilizados con impacto variable en la mortalidad. El uso de sistemas VV ECMO (membrana de oxigenación extracorpórea de configuración venovenosa), ECCO2R (eliminación extracorpórea de dióxido de carbono) y NO (óxido nítrico) está limitado por la disponibilidad y el alto costo con resultados inconsistentes en la mortalidad en ARDS.

Por ello, la búsqueda de otras estrategias coste-efectivas para el tratamiento del SDRA ha llevado a considerar en los últimos años el uso de otros fármacos como los anestésicos volátiles.

Jabaudon et al. realizaron un estudio de sedación con sevoflurano en pacientes con SDRA donde documentaron una mejoría en la relación PaO2/FiO2 en los dos primeros días en comparación con pacientes sedados con midazolam. Debe aclararse que el estudio no mostró diferencias en la mortalidad entre los dos grupos; sin embargo, esto puede atribuirse al número de sujetos incluidos (n = 50).

El sevoflurano ofrece varias ventajas como agente sedante en pacientes con ARDS en ventilación mecánica. Deprimen la respuesta ventilatoria a la hipoxia y la hipercapnia con un efecto dependiente de la dosis y el tiempo. La respuesta a la hipoxia se altera a partir de 0,1 CAM (concentración alveolar mínima) del agente halogenado y desaparece por encima de 1,1 CAM, con efectos moderados sobre la hipercapnia. Es un potente broncodilatador que potencia el efecto de los bloqueadores neuromusculares y tiene propiedades cardioprotectoras.

Sin embargo, existen desventajas potenciales del sevoflurano, se ha observado depresión de la función contráctil cardíaca en modelos animales, así como alteración lusitrópica dependiente de la dosis e inhibición de los mecanismos que facilitan la vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH).

Actualmente, las propiedades antiinflamatorias del sevoflurano se han documentado en modelos animales con SDRA, con una reducción significativa de citocinas como IL-1b (interleucina 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (factor de necrosis tumoral-alfa) , TGF-b (factor de crecimiento transformante-beta) entre otros. Estos hallazgos también fueron corroborados en humanos por Jabaudon et al.

Planteamiento del problema. Las evidencias experimentales en modelos animales y con humanos revelan el efecto antiinflamatorio del sevoflurano a nivel pulmonar con mejoría en la oxigenación en el contexto del síndrome de dificultad respiratoria del adulto independientemente de su etiología.

Dado el estado de emergencia mundial debido a la COVID-19, el uso de sevoflurano tiene el potencial de mitigar la escasez de medicamentos sedantes, promover la recuperación de pacientes con SDRA y reducir potencialmente la mortalidad.

Por tanto, es relevante definir el efecto del sevoflurano sobre la función cardiaca, especialmente sobre el ventrículo derecho, así como su capacidad para atenuar el mecanismo de vasoconstricción hipóxica, ya que permitiría establecer su perfil de riesgo en esta población y estandarizar su uso.

Objetivo primario. Determinar si la sedación con sevoflurano mejora la oxigenación sin producir cambios significativos en el mecanismo de vasoconstricción hipóxica (determinado por cambios en la resistencia vascular pulmonar) ni en la función del ventrículo derecho.

5.1 Objetivos secundarios: Comparar el efecto sobre la circulación pulmonar del sevoflurano frente al propofol.

Comparar el efecto sobre la función ventricular derecha del sevoflurano frente al propofol.

Comparar el efecto antiinflamatorio (determinado por los niveles séricos de IL-6, PCR, ferritina, DHL) del sevoflurano frente al propofol.

Pacientes y métodos.

7.1 Aleatorización Se realizará una aleatorización simple utilizando un sobre que contiene cada sedante con 2 grupos de tratamiento, en total se colocarán 11 pacientes en cada grupo. Considerando pérdidas del 5%, por la fórmula: Muestra ajustada a pérdidas = n (1/1 - R) n = número de sujetos sin pérdidas R = proporción esperada de pérdidas Una persona ajena al estudio colocará la terapia indicada dentro de sobres opacos idénticos numerados 1 a 22 y luego en una caja cerrada. Los investigadores utilizarán los sobres consecutivamente con la terapia indicada. Ni el investigador ni las personas relacionadas con el estudio o el tratamiento conocerán la terapia que recibirá cada paciente.

7.2 Cálculo de la muestra: Los investigadores basaron el cálculo de la muestra en el artículo publicado por Jabaudon y colaboradores.

Usando la fórmula para la diferencia de medias: (Alfa). Estimación del tamaño de la muestra para dos colas n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Donde:

Zα = valor de z relacionado con α = 0,05 (extraído de tablas de referencia) Zβ = valor de z relacionado con β = 0,20 (potencia del 80%). SD = desviación estándar μ0 = media del grupo A µ1 = media del grupo B

Según el ejemplo, sustituyendo los valores. Sería de la siguiente manera:

Zα = 1,96 Zβ = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 µ1 = 166 ± 59

Es necesario incluir 39 pacientes en cada grupo si se desea obtener una potencia estadística del 80% con un error α de 0,05. Si se desea lograr mayor potencia, es decir 99% con un error α de 0.01, se deben incluir 107 por grupo. Detectar una diferencia de medias de -141, buscando lograr que con el uso de sevoflurano mejore la oxigenación al utilizar el cociente PaO2/FIO2.

8.1 Aleatorización. Una persona ajena al grupo de investigación aleatorizará a los pacientes mediante la simple selección de los dos fármacos, una vez solicitado su ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Los investigadores no realizarán el cegamiento de los investigadores ya que el uso de sevoflurano requiere una computadora externa que no se puede replicar para el grupo control.

8.2 Definición de la maniobra a realizar. Grupo experimental: recibirá sedación con sevoflurano con una velocidad de infusión para mantener la CAM de 0,7 y fentanilo 1 mcg/kg/hora Grupo control: recibirá sedación con propofol a dosis de 20-50 mcg/kg/min y fentanilo a dosis de 1 a 2 mcg /kg /hora.

Para ambos grupos, las dosis se titularán para mantener una puntuación RASS entre -3 y -4 en ambos grupos.

Ambos grupos recibirán cisatracurio en infusión continua de 3 a 5 mcg/kg/min durante 48 horas. Los investigadores mantendrán la sedación para ambos grupos con el mismo esquema durante 48 horas, luego de lo cual se modificarán los fármacos utilizados para la sedación a criterio de los intensivistas.

8.2 Evaluación de la Oxigenación. El objetivo principal del estudio es valorar la diferencia de oxigenación en ambos grupos, para lo que se utilizará el cálculo del cociente PaO2/FiO2, tomando sangre arterial periférica, con FiO2 al 100% una hora después del inicio de la sedación correspondiente a cada grupo, nuevamente a las 24 y 48 horas.

8.3 Efecto sobre el mecanismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica.

La vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) es un mecanismo complejo que responde a los efectos locales sobre la depleción de oxígeno, probablemente a través de la vasoconstricción alveolar precapilar mediada por agentes intrínsecos, simpáticos y tal vez humorales. Debido a la dificultad de estudiar este mecanismo, los investigadores utilizarán métodos sustitutos. Para ello se considera el uso de la resistencia vascular pulmonar, la cual representará cambios en el tono vascular pulmonar y se determinará de forma invasiva a través de un catéter arterial pulmonar (Swan-Ganz) para lo cual se utilizará la siguiente fórmula:

PVR=(MPAP-LAP)/CO Donde PVR = resistencia vascular pulmonar, MPAP = presión media de la arteria pulmonar, LAP = presión auricular izquierda o presión de enclavamiento pulmonar y CO = gasto cardíaco.

El grupo de investigación acordó calcular la RVP utilizando parámetros obtenidos por el catéter de Swan-Ganz porque es el estándar de oro para el estudio de la circulación pulmonar.

Otro método sustituto será la fracción de derivación, para lo cual se utilizará sangre venosa mixta (tomada de la arteria pulmonar) y sangre arterial sistémica (tomada de la arteria radial) con una FiO2 (fracción de oxígeno inspirado) del 100%. Las alteraciones en el mecanismo de vasoconstricción hipóxica se reflejarán como un aumento o disminución de la fracción de cortocircuito, para lo anterior se aplicará la siguiente fórmula:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Donde SF = fracción de derivación, CcO2 = contenido de oxígeno capilar, CaO2 = contenido de oxígeno arterial y CvO2 = contenido de oxígeno venoso.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Donde Hb = concentración de Hb en g/dL, 1 representa el 100% de saturación de hemoglobina a nivel de los capilares alveolares, 0,0031 es la constante de dilución de oxígeno en plasma y PaO2 es la presión parcial de oxígeno arterial periférico en mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Donde SaO2 es la saturación de oxígeno arterial periférico (valor numérico) y paO2 es la presión parcial de oxígeno arterial periférico en mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Donde SvO2 es la saturación de oxígeno venoso mixto (valor numérico) y PvO2 es la presión parcial de oxígeno a nivel venoso.

La fracción de shunt fue considerada por el grupo de investigación como otro sustituto para evaluar el fenómeno de la vasoconstricción pulmonar hipoxémica, la inhibición de esta produciría un aumento de la fracción de shunt al permitir la circulación sanguínea a través de los alvéolos no ventilados. La fracción de shunt se registrará una hora después del inicio de la sedación correspondiente a cada grupo, nuevamente a las 24 y 48 horas.

8.4 Evaluación de la función ventricular derecha. Los investigadores evaluarán la función del ventrículo derecho determinando los parámetros invasivos del catéter de la arteria pulmonar. Los investigadores medirán los parámetros una hora después del inicio de la sedación para cada grupo, nuevamente a las 24 y 48 horas.

8.5 Determinación del efecto antiinflamatorio. El efecto antiinflamatorio se valora con determinación sérica de interleucina 6 (IL-6), proteína C reactiva (PCR), ferritina, DHL (deshidrogenasa láctica), tomada por punción venosa al ingreso, a las 24 y 48 horas.

8.6 Medida del espacio muerto (DS). La capnografía de flujo lateral cuantitativa se realizará a través de un multiparamétrico Carescape B450 (General Electric, Finlandia).

El espacio muerto fisiológico expresado en porcentaje se calculará mediante la fórmula de Bohr:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Donde DS = espacio muerto, PaCO2 = presión parcial de CO2 arterial en mmHg, PEtCO2 = presión final de CO2 corriente en mmHg.

Las mediciones se realizarán una hora después del inicio de la sedación para cada grupo, nuevamente a las 24 y 48 horas.

8.7 Monitorización de la ventilación alveolar.

Los investigadores medirán la presión parcial de CO2 en la sangre arterial periférica y los valores se registrarán tras el inicio de la sedación correspondiente a cada grupo, así como a las 24 y 48 horas.

8.8 Ventilación Mecánica.

La ventilación mecánica se realizará con ventiladores Mindray SV300 (Mindray, China) para el caso de los grupos control, en el caso del grupo experimental, por el tipo de conexión que requiere el filtro de carbón activado, ventiladores Avea (Carefusion, Estados Unidos Unidos) o Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Alemania).

Después de la intubación, los investigadores realizarán una maniobra de reclutamiento en escalera.

8.8.1 Maniobra de reclutamiento de escalera.

El modo de control de asistencia de presión se programará con una presión inspiratoria de 15 cm H2O, frecuencia respiratoria de 10 respiraciones por minuto, relación inspiración-espiración (IRR) 1: 1, FiO2 100% y PEEP de 25 cm H2O durante 1 minuto, luego La PEEP aumentará a 30 cmH2O durante 1 minuto y finalmente, la PEEP aumentará a 35 cmH2O durante 1 minuto.

8.8.2 Titulación de PEEP.

Después de la maniobra de reclutamiento alveolar, se titulará la PEEP en función de la mejor distensibilidad (moda descendente).

En modo asistido-control por volumen con flujo desacelerado (no todos los ventiladores utilizados ofrecen la opción de flujo continuo), se programará un volumen de 6ml/kg de peso previsto con la siguiente fórmula:

Hombres = 50 + [0,91 x (talla en cm-152,4)] Mujer = 45,5 + [0,91 x (talla en cm-152,4)]

La frecuencia respiratoria se programará a 20 respiraciones por minuto con relación inspiración:espiración (IRR) 1:2, FiO2 100%, PEEP de 23cmH2O. Se mantendrá la PEEP seleccionada durante 1 minuto y se medirá la distensibilidad pulmonar con una pausa inspiratoria de 3 segundos, que se registrará, se completará un total de 3 minutos con la PEEP seleccionada tras lo cual se disminuirán 3cmH2O, repitiendo este proceso hasta obtener la mejor distensibilidad. La mejor distensibilidad estática, que se registrará y se programará la PEEP 2cmH2O sobre la PEEP en la que se haya obtenido la mejor distensibilidad. Una vez titulada la PEEP, no se modificará en 48 horas, a menos que no se mantengan los objetivos de presión en la vía aérea (presión de conducción alveolar o presión meseta).

8.8.3 Objetivos de la ventilación mecánica: Volumen corriente de ventilación calculado a 6ml/kg de peso teórico. Presión meseta = o < 27 cmH2O Presión de conducción alveolar = o < 14 cmH2O FiO2 para mantener SpO2 entre 92 a 94% pH arterial > 7,25. Minimizar Auto-PEEP 3.8.4 Mediciones de mecánica pulmonar y parámetros ventilatorios.

Las siguientes mediciones se realizarán a través de las herramientas del software del ventilador:

Presión meseta (Pplt) aplicando una pausa inspiratoria de 3 segundos.

Presión de conducción alveolar (DP): utilizando la siguiente fórmula:

DP=Pplt-PEEP

Cumplimiento estático (Cest) = por la siguiente fórmula:

Cest=Volumen tidal/DP Resistencia de las vías respiratorias (sin procesar), que se calculará mediante la siguiente fórmula. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Donde Ppk es la presión máxima, Pplt es la presión meseta y el flujo es el volumen que ingresa al sistema durante la inspiración en un segundo.

Los investigadores registrarán el volumen minuto y la frecuencia respiratoria.

Los investigadores registrarán la medición de Dp, Cest y Pplt 1 hora después del inicio de la sedación correspondiente y nuevamente a las 24 y 48 horas.

Los investigadores documentarán el volumen minuto promedio y la frecuencia respiratoria en los días 1 y 2.

8.8.5 Ventilación en decúbito prono.

Los pacientes que, tras 24 horas de la maniobra de reclutamiento y titulación de la PEEP, presenten un cociente PaO2/FiO2 < 150 mmHg serán candidatos a ventilación en decúbito prono.

8.9 Sedación por inhalación El dispositivo AnaConda (Sedana Medical, Irlanda) se coloca entre el tubo endotraqueal y el circuito del ventilador. La línea de infusión de anestésico se conecta a una jeringa, desde donde se administrará el anestésico (sevoflurano) a dicho dispositivo. La línea de muestra se llevará al analizador de gases anestésicos para el control de MAC (Concentración al final de la espiración "EEC" del anestésico). El puerto de salida del gas anestésico se conectará al contenedor de material absorbente.

Llenado de la jeringa y purgado de la línea de infusión: las líneas de infusión y la línea de muestreo deben ser suministradas por el fabricante AnaConda ya que los anestésicos volátiles pueden disolver los materiales plásticos. Las jeringas deben llenarse con el adaptador especial que se coloca en la botella de anestésico, evitando fugas para evitar la contaminación ambiental. Dado que la línea de infusión tiene un espacio muerto de 1,2 ml de volumen, se programará un bolo en la bomba de infusión. Una vez que se haya purgado la línea, la velocidad de infusión se ajustará al volumen por minuto o CAM del anestésico. La tasa será de 2 a 10 ml/hora o hasta obtener una CAM 0,7.

Efectos no deseados con el uso de AnaConda:

Aumento del espacio muerto (aproximadamente 100 ml) Efectos hemodinámicos en caso de sobredosis. Efectos de la administración de sevoflurano Interacciones farmacológicas con sevoflurano. No hay evidencia de interacción con otros medicamentos distintos a los indicados en la ficha técnica del anestésico.

8.10 Monitoreo hemodinámico y registro de presión. Se utilizarán monitores multiparamétricos Carescape B450 (General Electric, Finlandia) para la medición y registro de presiones, así como transductores estándar para la medición de presiones invasivas.

A todos los pacientes se les colocará un catéter venoso central (triple luz) de 7 Fr y 20 cm de longitud (Teleflex, EE. UU.) por acceso yugular interno izquierdo, así como un catéter de arteria pulmonar tipo Swan-Ganz de 7 Fr y 110 cm (Edwards Lifesciences, EE. UU.) utilizando introductores percutáneos de 11 cm de largo y 8 Fr (Teleflex, EE. UU.) a través de la vena yugular interna derecha.

Para la canulación venosa se utilizará una técnica de Seldinger modificada con guía ecográfica con un transductor lineal L-38 de 5-10 MHz (Fujifilm Sonosite Europe, Holanda) con un ecógrafo Sonosite SII (Fujifilm Sonosite Europe, Holanda). Tras la colocación de los catéteres venosos, se realizará una radiografía de tórax portátil para confirmar que estos catéteres tienen la posición habitual y descartar complicaciones.

Se realizarán las siguientes mediciones: presión sistólica y diastólica de la arteria pulmonar (PASP, PADP respectivamente), presión venosa central (PVC), presión de oclusión de la arteria pulmonar (PAOP), resistencia vascular pulmonar (PVR), resistencia vascular sistémica (SVR), trabajo sistólico ventricular (RVSW) y trabajo ventricular izquierdo (LVSW). El volumen sistólico (y el gasto cardíaco) se calculará utilizando la técnica de termodilución promediando tres inyecciones consecutivas con 10 ml de solución salina al 0,9%.

Las mediciones serán realizadas por dos operadores y se registrarán una hora después del inicio de la sedación para cada grupo ya las 24 y 48 horas. En el caso de la presión sistólica, diastólica y media, se registrarán los promedios a las 24 y 48 horas.

El registro se realizará una hora después del inicio de la sedación asignada a cada grupo, a las 24 y 48 horas posteriores a los promedios de la presión arterial sistémica media.