Effets sur l'oxygénation et la vasoconstriction pulmonaire hypoxique dans le SDRA secondaire au SRAS-CoV2 (COVID-19)

Fond.

Le poumon est le principal organe affecté par l'infection par le virus SARS-COV-2, dans une étude observationnelle, il a été rapporté que jusqu'à 42% des patients ont développé un SDRA et parmi ceux-ci, jusqu'à 81% ont nécessité un traitement en soins intensifs. La mortalité rapportée au début de la pandémie pour les patients atteints de SDRA secondaire au COVID-19 était proche de 90%, cependant une étude récente situe la mortalité à 32%, un chiffre qui est à rapprocher de celui rapporté pour les SDRA d'autres étiologies.

A ce jour, peu d'interventions ont montré un impact sur la mortalité des patients atteints de SDRA (de toute étiologie) sous ventilation mécanique : utilisation judicieuse de la PEP (pression en fin d'expiration), ventilation à faible volume courant (6 ml/ kg de poids prévu), limiter la pression plateau (Pplt) à moins de 30 cmH2O, maintenir la pression de conduction alvéolaire (DP) <15cmH2O et utiliser tôt la ventilation en décubitus ventral.

L'utilisation de manœuvres de recrutement alvéolaire et de blocage neuromusculaire, bien que controversée, est largement utilisée avec un impact variable sur la mortalité. L'utilisation des systèmes VV ECMO (membrane d'oxygénation extracorporelle à configuration veino-veineuse), ECCO2R (élimination extracorporelle du dioxyde de carbone) et NO (oxyde nitrique) est limitée par la disponibilité et le coût élevé avec des résultats incohérents en termes de mortalité dans le SDRA.

Par conséquent, la recherche d'autres stratégies rentables pour le traitement du SDRA a conduit à envisager ces dernières années l'utilisation d'autres médicaments tels que les anesthésiques volatils.

Jabaudon et al. ont mené une étude sur la sédation au sévoflurane chez des patients atteints de SDRA où ils ont documenté une amélioration du rapport PaO2/FiO2 dans les deux premiers jours par rapport aux patients sous sédation au midazolam. Il convient de préciser que l'étude n'a montré aucune différence de mortalité entre les deux groupes mais cela peut être attribué au nombre de sujets inclus (n = 50).

Le sévoflurane offre plusieurs avantages en tant qu'agent sédatif chez les patients atteints de SDRA sous ventilation mécanique. Ils diminuent la réponse ventilatoire à l'hypoxie et à l'hypercapnie avec un effet dépendant de la dose et du temps. La réponse à l'hypoxie est altérée à partir de 0,1 MAC (concentration alvéolaire minimale) de l'agent halogéné et disparaît au-delà de 1,1 MAC, avec des effets modérés sur l'hypercapnie. C'est un bronchodilatateur puissant qui potentialise l'effet des bloqueurs neuromusculaires et possède des propriétés cardioprotectrices.

Cependant, le sévoflurane présente des inconvénients potentiels, une dépression de la fonction contractile cardiaque a été observée dans des modèles animaux, ainsi qu'une altération lusitropique dose-dépendante et une inhibition des mécanismes qui facilitent la vasoconstriction pulmonaire hypoxique (VPH).

Actuellement, les propriétés anti-inflammatoires du sévoflurane ont été documentées dans des modèles animaux atteints de SDRA, avec une réduction significative des cytokines telles que IL-1b (interleukine 1 bêta), IL-6, IL-10, TNFa (tumor necrosis factor-alpha) , TGF-b (transforming growth factor-beta) entre autres. Ces résultats ont également été corroborés chez l'homme par Jabaudon et al.

Énoncé du problème. Des preuves expérimentales dans des modèles animaux et chez l'homme révèlent l'effet anti-inflammatoire du sévoflurane au niveau pulmonaire avec une amélioration de l'oxygénation dans le cadre du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte quelle que soit son étiologie.

Compte tenu de l'état d'urgence mondial dû au COVID-19, l'utilisation du sévoflurane a le potentiel d'atténuer les pénuries de médicaments sédatifs, de favoriser le rétablissement des patients atteints de SDRA et de réduire potentiellement la mortalité.

Il est donc pertinent de définir l'effet du sévoflurane sur la fonction cardiaque, en particulier sur le ventricule droit, ainsi que sa capacité à atténuer le mécanisme de vasoconstriction hypoxique, car cela permettrait d'établir son profil de risque dans cette population et de standardiser son utilisation.

Objectif principal. Déterminer si la sédation avec le sévoflurane améliore l'oxygénation sans produire de modifications significatives du mécanisme de vasoconstriction hypoxique (déterminée par des modifications de la résistance vasculaire pulmonaire) ou de la fonction ventriculaire droite.

5.1 Objectifs secondaires : Comparer l'effet sur la circulation pulmonaire du sévoflurane par rapport au Propofol.

Comparez l'effet sur la fonction ventriculaire droite du sévoflurane par rapport au propofol.

Comparer l'effet anti-inflammatoire (déterminé par les taux sériques d'IL-6, de CRP, de ferritine, de DHL) du sévoflurane au propofol.

Patients et méthodes.

7.1 Randomisation Une randomisation simple sera réalisée à l'aide d'une enveloppe contenant chaque sédatif avec 2 groupes de traitement, au total 11 patients seront placés dans chaque groupe. En considérant 5% de pertes, par la formule : Échantillon ajusté aux pertes = n (1/1 - R) n = nombre de sujets sans pertes R = proportion attendue de pertes Une personne extérieure à l'étude placera la thérapie indiquée dans des enveloppes opaques identiques numérotées 1 à 22 puis dans une boîte fermée. Les enquêteurs utiliseront les enveloppes consécutivement avec la thérapie indiquée. Ni le chercheur ni les personnes liées à l'étude ou au traitement ne connaîtront la thérapie que chaque patient recevra.

7.2 Calcul de l'échantillon : Les enquêteurs ont basé le calcul de l'échantillon sur l'article publié par Jabaudon et ses collaborateurs.

En utilisant la formule pour la différence des moyennes : (Alpha). Estimation de la taille de l'échantillon pour deux queues n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Où:

Zα = valeur de z liée à α = 0,05 (extrait des tables de référence) Zβ = valeur de z liée à β = 0,20 (puissance de 80%). SD = écart type μ0 = moyenne du groupe A µ1 = moyenne du groupe B

Selon l'exemple, en substituant les valeurs. Ce serait comme suit :

Zα = 1,96 Zβ = -0,84 ET = 2 µ0 = 205 ± 56 µ1 = 166 ± 59

Il faut inclure 39 patients dans chaque groupe si l'on veut obtenir 80% de puissance statistique avec une erreur α de 0,05. Si l'on souhaite atteindre une plus grande puissance, c'est-à-dire 99% avec une erreur α de 0,01, 107 doivent être inclus par groupe. Pour détecter une différence moyenne de -141, chercher à y parvenir avec l'utilisation du sévoflurane améliore l'oxygénation en utilisant le rapport PaO2/FIO2.

8.1 Randomisation. Une personne extérieure au groupe de recherche randomisera les patients par la simple sélection des deux médicaments, une fois leur admission en réanimation demandée. Les investigateurs ne procéderont pas à la mise en aveugle des chercheurs car l'utilisation du sévoflurane nécessite un ordinateur externe non réplicable pour le groupe contrôle.

8.2 Définition de la manœuvre à effectuer. Groupe expérimental : recevra une sédation avec du sévoflurane avec un débit de perfusion pour maintenir la MAC de 0,7 et du fentanyl 1 mcg/kg/heure Groupe témoin : recevra une sédation avec du propofol à des doses de 20-50 mcg/kg/min et du fentanyl à des doses de 1 à 2 mcg /kg /heure.

Pour les deux groupes, les doses seront titrées pour maintenir un score RASS compris entre -3 et -4 dans les deux groupes.

Les deux groupes recevront du cisatracurium en perfusion continue de 3 à 5 mcg/kg/min pendant 48 heures. Les enquêteurs maintiendront la sédation pour les deux groupes avec le même schéma pendant 48 heures, après quoi les médicaments utilisés pour la sédation seront modifiés à la discrétion des médecins de soins intensifs.

8.2 Évaluation de l'oxygénation. L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la différence d'oxygénation dans les deux groupes, pour lesquels le calcul du rapport PaO2/FiO2 sera utilisé, en prenant du sang artériel périphérique, avec une FiO2 à 100% une heure après le début de la sédation correspondant à chaque groupe, toujours à 24 et 48 heures.

8.3 Effet sur le mécanisme de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique.

La vasoconstriction pulmonaire hypoxique (VPH) est un mécanisme complexe qui répond aux effets locaux sur la déplétion en oxygène, probablement par une vasoconstriction alvéolaire précapillaire médiée par des agents intrinsèques, sympathiques et peut-être d'autres agents humoraux. En raison de la difficulté d'étudier ce mécanisme, les chercheurs utiliseront des méthodes de substitution. À cette fin, l'utilisation de la résistance vasculaire pulmonaire est envisagée, qui représentera des modifications du tonus vasculaire pulmonaire et sera déterminée de manière invasive par un cathéter artériel pulmonaire (Swan-Ganz) pour lequel la formule suivante sera utilisée :

PVR=(MPAP-LAP)/CO Où PVR = résistance vasculaire pulmonaire, MPAP = pression artérielle pulmonaire moyenne, LAP = pression auriculaire gauche ou pression pulmonaire coin et CO = débit cardiaque.

Le groupe de recherche a accepté de calculer le PVR en utilisant les paramètres obtenus par le cathéter de Swan-Ganz car c'est l'étalon-or pour l'étude de la circulation pulmonaire.

Une autre méthode de substitution sera la fraction shunt, pour laquelle on utilisera du sang veineux mixte (prélevé à partir de l'artère pulmonaire) et du sang artériel systémique (prélevé à partir de l'artère radiale) avec une FiO2 (fraction d'oxygène inspirée) de 100 %. Les altérations du mécanisme de vasoconstriction hypoxique se traduiront par une augmentation ou une diminution de la fraction de court-circuit, pour ce qui précède, la formule suivante sera appliquée :

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Où SF = fraction de shunt, CcO2 = teneur en oxygène capillaire, CaO2 = teneur en oxygène artériel et CvO2 = teneur en oxygène veineux.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Où Hb = concentration d'Hb en g/dL, 1 représente 100% de saturation en hémoglobine au niveau des capillaires alvéolaires, 0,0031 est la constante de dilution d'oxygène dans le plasma et PaO2 est la pression partielle artérielle périphérique en oxygène en mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Où SaO2 est la saturation artérielle périphérique en oxygène (valeur numérique) et paO2 est la pression partielle artérielle périphérique en oxygène en mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Où SvO2 est la saturation veineuse mixte en oxygène (valeur numérique) et PvO2 est la pression partielle d'oxygène au niveau veineux.

La fraction shunt a été considérée par le groupe de recherche comme un autre substitut pour évaluer le phénomène de vasoconstriction pulmonaire hypoxémique, l'inhibition de celle-ci produirait une augmentation de la fraction shunt en permettant la circulation sanguine à travers des alvéoles non ventilées. La fraction de shunt sera enregistrée une heure après le début de la sédation correspondant à chaque groupe, toujours à 24 et 48 heures.

8.4 Évaluation de la fonction ventriculaire droite. Les enquêteurs évalueront la fonction ventriculaire droite en déterminant les paramètres invasifs du cathéter de l'artère pulmonaire. Les enquêteurs mesureront les paramètres une heure après le début de la sédation pour chaque groupe, à nouveau à 24 et 48 heures.

8.5 Détermination de l'effet anti-inflammatoire. L'effet anti-inflammatoire est évalué par dosage sérique de l'interleukine 6 (IL-6), de la protéine C-réactive (CRP), de la ferritine, de la DHL (déshydrogénase lactique), prise par ponction veineuse à l'admission, à 24 et 48 heures.

8.6 Mesure de l'espace mort (DS). La capnographie quantitative à flux latéral sera réalisée à l'aide d'un multiparamétrique Carescape B450 (General Electric, Finlande).

L'espace mort physiologique exprimé en pourcentage sera calculé selon la formule de Bohr :

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Où DS = espace mort, PaCO2 = pression partielle de CO2 artériel en mmHg, PEtCO2 = pression de CO2 en fin d'expiration en mmHg.

Les mesures seront effectuées une heure après le début de la sédation pour chaque groupe, à nouveau à 24 et 48 heures.

8.7 Surveillance de la ventilation alvéolaire.

Les enquêteurs mesureront la pression partielle de CO2 au niveau du sang artériel périphérique et les valeurs seront enregistrées après le début de la sédation correspondant à chaque groupe, ainsi qu'à 24 et 48 heures.

8.8 Ventilation mécanique.

La ventilation mécanique sera réalisée avec des ventilateurs Mindray SV300 (Mindray, Chine) pour le cas des groupes témoins, dans le cas du groupe expérimental, en raison du type de connexion nécessaire pour le filtre à charbon actif, des ventilateurs Avea (Carefusion, United États-Unis) sera utilisé ou Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Allemagne).

Après l'intubation, les enquêteurs effectueront une manœuvre de recrutement en escalier.

8.8.1 Manœuvre de recrutement d'escalier.

Le mode de contrôle de la pression assistée sera programmé avec une pression inspiratoire de 15 cm H2O, une fréquence respiratoire de 10 respirations par minute, un rapport inspiration-expiration (IRR) 1 : 1, FiO2 100 % et une PEP de 25 cm H2O pendant 1 minute, puis La PEP sera augmentée à 30 cm H2O pendant 1 minute et enfin, la PEP augmentera à 35 cm H2O pendant 1 minute.

8.8.2 Titrage PEP.

Après la manœuvre de recrutement alvéolaire, la PEP sera titrée en fonction de la meilleure compliance (mode décroissant).

En mode assist-control en volume avec débit ralenti (tous les ventilateurs ne proposent pas une option débit continu), un volume de 6ml/kg de poids prédit sera programmé avec la formule suivante :

Hommes = 50 + [0,91 x (taille en cm - 152,4)] Femme = 45,5 + [0,91 x (taille en cm - 152,4)]

La fréquence respiratoire sera programmée à 20 respirations par minute avec un rapport inspiration: expiration (IRR) 1: 2, FiO2 100%, PEP de 23cmH2O. La PEP sélectionnée sera maintenue pendant 1 minute et la compliance pulmonaire sera mesurée avec une pause inspiratoire de 3 secondes, qui sera enregistrée, un total de 3 minutes sera complété avec la PEP sélectionnée, après quoi 3 cmH2O seront diminués, en répétant ce processus jusqu'à l'obtention de la meilleure extensibilité. La meilleure compliance statique, qui sera enregistrée et la PEP sera programmée 2cmH2O au-dessus de la PEP dans laquelle la meilleure compliance a été obtenue. Une fois la PEP titrée, elle ne sera pas modifiée dans les 48 heures, sauf si les objectifs de pression des voies respiratoires ne sont pas maintenus (pression de conduction alvéolaire ou pression de plateau).

8.8.3 Objectifs de la ventilation mécanique : Ventilation du volume courant calculé à 6 ml/kg de poids prévu. Pression plateau = ou <27 cmH2O Pression de conduction alvéolaire = ou <14 cmH2O FiO2 pour maintenir SpO2 entre 92 à 94% pH artériel > 7,25. Minimiser la PEP automatique 3.8.4 Mesures de la mécanique pulmonaire et des paramètres de ventilation.

Les mesures suivantes seront effectuées via les outils logiciels du ventilateur :

Pression plateau (Pplt) en appliquant une pause inspiratoire de 3 secondes.

Pression motrice alvéolaire (DP) : selon la formule suivante :

DP=Pplt-PEP

Conformité statique (Cest) = par la formule suivante :

Cest = Volume courant/DP Résistance des voies respiratoires (brute), qui sera calculée à l'aide de la formule suivante. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Où Ppk est la pression maximale, Pplt est la pression plateau et le débit est le volume qui entre dans le système pendant l'inspiration en une seconde.

Les enquêteurs enregistreront le volume minute et la fréquence respiratoire.

Les enquêteurs enregistreront la mesure de Dp, Cest et Pplt 1 heure après le début de la sédation correspondante et de nouveau à 24 et 48 heures.

Les enquêteurs documenteront le volume minute moyen et la fréquence respiratoire les jours 1 et 2.

8.8.5 Ventilation en position couchée.

Les patients qui, après 24 heures de la manœuvre de recrutement et de titration de la PEP, ont un rapport PaO2/FiO2 <150mmHg seront candidats à une ventilation en décubitus ventral.

8.9 Sédation par inhalation Le dispositif AnaConda (Sedana Medical, Irlande) est placé entre la sonde endotrachéale et le circuit du ventilateur. La ligne de perfusion d'anesthésique est fixée à une seringue, d'où l'anesthésique (sévoflurane) sera délivré audit dispositif. La ligne d'échantillonnage sera dirigée vers l'analyseur de gaz anesthésique pour le contrôle MAC (concentration en fin d'expiration "EEC" de l'anesthésique). L'orifice de sortie du gaz anesthésique sera fixé au conteneur de matériau absorbant.

Remplissage de la seringue et purge de la ligne de perfusion : les lignes de perfusion et la ligne de prélèvement doivent être fournies par le fabricant AnaConda car les anesthésiques volatils peuvent dissoudre les matières plastiques. Les seringues doivent être remplies avec l'adaptateur spécial qui est placé sur la bouteille d'anesthésique, en évitant les fuites pour éviter la contamination de l'environnement. La ligne de perfusion ayant un espace mort de 1,2 ml de volume, un bolus sera programmé dans la pompe à perfusion. Une fois la tubulure purgée, le débit de perfusion sera ajusté au volume minute ou MAC de l'anesthésique. Le débit sera compris entre 2 à 10 ml/heure ou jusqu'à l'obtention d'une MAC 0,7.

Effets indésirables avec l'utilisation d'AnaConda :

Augmentation de l'espace mort (environ 100 ml) Effets hémodynamiques en cas de surdosage. Effets de l'administration de sévoflurane Interactions médicamenteuses avec le sévoflurane. Il n'y a aucune preuve d'interaction avec d'autres médicaments autres que ceux indiqués par la fiche technique de l'anesthésique.

8.10 Surveillance hémodynamique et enregistrement de la pression. Des moniteurs multiparamétriques Carescape B450 (General Electric, Finlande) seront utilisés pour la mesure et l'enregistrement des pressions, ainsi que des transducteurs standard pour la mesure des pressions invasives.

Un cathéter veineux central (triple lumière) de 7 Fr et 20 cm de long (Teleflex, USA) sera installé pour tous les patients par voie jugulaire interne gauche, ainsi qu'un cathéter artériel pulmonaire de 7 Fr de type Swan-Ganz et 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) à l'aide d'introducteurs percutanés de 8 Fr de 11 cm de long (Teleflex, USA) à travers la veine jugulaire interne droite.

Pour la canulation veineuse, une technique de Seldinger modifiée sera utilisée avec guidage échographique avec un transducteur linéaire 5-10 MHz L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Pays-Bas) avec un appareil à ultrasons Sonosite SII (Fujifilm Sonosite Europe, Pays-Bas). Après la mise en place des cathéters veineux, une radiographie pulmonaire portable sera prise pour confirmer que ces cathéters ont la position habituelle et exclure les complications.

Les mesures suivantes seront effectuées : pression systolique et diastolique de l'artère pulmonaire (respectivement PASP, PADP), pression veineuse centrale (CVP), pression d'occlusion de l'artère pulmonaire (PAOP), résistance vasculaire pulmonaire (PVR), résistance vasculaire systémique (SVR), droite travail d'AVC ventriculaire (RVSW) et travail ventriculaire gauche (LVSW). Le volume d'éjection systolique (et le débit cardiaque) seront calculés à l'aide de la technique de thermodilution en faisant la moyenne de trois injections consécutives avec 10 ml de solution saline à 0,9 %.

Les mesures seront réalisées par deux opérateurs et seront enregistrées une heure après le début de la sédation pour chaque groupe et à 24 et 48 heures. Dans le cas de la pression systolique, diastolique et moyenne, les moyennes à 24 et 48 heures seront enregistrées.

L'enregistrement sera effectué une heure après le début de la sédation attribuée à chaque groupe, à 24 et 48 heures après les moyennes de la pression artérielle systémique moyenne.