Effecten op oxygenatie en hypoxische pulmonale vasoconstrictie bij ARDS secundair aan SARS-CoV2 (COVID-19)

Achtergrond.

De long is het belangrijkste orgaan dat wordt aangetast bij de SARS-COV-2-virusinfectie. In een observationeel onderzoek werd gemeld dat tot 42% van de patiënten ARDS ontwikkelde en hiervan had tot 81% intensieve zorg nodig. De mortaliteit die aan het begin van de pandemie werd gerapporteerd voor patiënten met ARDS secundair aan COVID-19, bedroeg bijna 90%, maar een recent onderzoek schat de mortaliteit op 32%, een cijfer dat verband houdt met het cijfer dat wordt gerapporteerd voor ARDS met andere etiologieën.

Tot op heden is van weinig interventies aangetoond dat ze een impact hebben op de mortaliteit van patiënten met ARDS (ongeacht de etiologie) bij mechanische beademing: oordeelkundig gebruik van PEEP (druk aan het einde van de uitademing), beademing met laag teugvolume (6 ml/ kg voorspeld gewicht), beperk de plateaudruk (Pplt) tot minder dan 30 cmH2O, handhaaf de alveolaire geleidingsdruk (DP) <15 cmH2O en gebruik vroegtijdig ventilatie in buikligging.

Het gebruik van alveolaire rekruteringsmanoeuvres en neuromusculaire blokkade, hoewel controversieel, wordt veel gebruikt met een variabele impact op de mortaliteit. Het gebruik van VV ECMO-systemen (Venoveneuze configuratie extracorporaal oxygenatiemembraan), ECCO2R-systemen (extracorporale koolstofdioxideverwijdering) en NO-systemen (stikstofmonoxide) is beperkt door beschikbaarheid en hoge kosten met inconsistente resultaten in mortaliteit bij ARDS.

Daarom heeft de zoektocht naar andere kosteneffectieve strategieën voor de behandeling van ARDS de afgelopen jaren geleid tot de overweging van het gebruik van andere geneesmiddelen, zoals vluchtige anesthetica.

Jabaudon et al. voerden een onderzoek uit naar sedatie met sevofluraan bij patiënten met ARDS, waarbij ze een verbetering van de PaO2/FiO2-ratio documenteerden in de eerste twee dagen in vergelijking met patiënten die werden gesedeerd met midazolam. Er moet worden verduidelijkt dat de studie geen verschil in mortaliteit tussen de twee groepen aantoonde, maar dit kan worden toegeschreven aan het aantal geïncludeerde proefpersonen (n = 50).

Sevofluraan biedt verschillende voordelen als kalmerend middel bij ARDS-patiënten die mechanisch worden beademd. Ze onderdrukken de ademhalingsreactie op hypoxie en hypercapnie met een dosis- en tijdsafhankelijk effect. De respons op hypoxie verandert vanaf 0,1 MAC (minimum alveolaire concentratie) van het gehalogeneerde middel en verdwijnt boven 1,1 MAC, met matige effecten op hypercapnie. Het is een krachtige bronchodilatator die het effect van neuromusculaire blokkers versterkt en cardioprotectieve eigenschappen heeft.

Er zijn echter potentiële nadelen van sevofluraan, onderdrukking van de cardiale contractiele functie is waargenomen in diermodellen, evenals dosisafhankelijke lusitrope verandering en remming van de mechanismen die hypoxische pulmonale vasoconstrictie (HPV) vergemakkelijken.

Momenteel zijn ontstekingsremmende eigenschappen van sevofluraan gedocumenteerd in diermodellen met ARDS, met een significante vermindering van cytokines zoals IL-1b (interleukine 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (tumornecrosefactor-alfa). , onder andere TGF-b (transforming growth factor-beta). Deze bevindingen werden ook bij mensen bevestigd door Jabaudon et al.

Verklaring van het probleem. Experimenteel bewijs in diermodellen en bij mensen onthult het ontstekingsremmende effect van sevofluraan op longniveau met verbetering van de oxygenatie in de setting van het ademnoodsyndroom bij volwassenen, ongeacht de etiologie.

Gezien de wereldwijde noodtoestand als gevolg van COVID-19, heeft het gebruik van sevofluraan het potentieel om de tekorten aan sedativa te verminderen, het herstel van patiënten met ARDS te bevorderen en mogelijk de mortaliteit te verminderen.

Daarom is het relevant om het effect van sevofluraan op de hartfunctie te definiëren, vooral op het rechterventrikel, evenals het vermogen ervan om het hypoxische vasoconstrictiemechanisme te verzwakken, aangezien het het mogelijk zou maken om het risicoprofiel ervan in deze populatie vast te stellen en het gebruik ervan te standaardiseren.

Hoofddoel. Bepalen of sedatie met sevofluraan de oxygenatie verbetert zonder significante veranderingen te veroorzaken in het mechanisme van hypoxische vasoconstrictie (bepaald door veranderingen in de pulmonale vasculaire weerstand) of in de rechterventrikelfunctie.

5.1 Secundaire doelstellingen: Vergelijk het effect op de longcirculatie van sevofluraan met Propofol.

Vergelijk het effect op de rechterventrikelfunctie van sevofluraan versus propofol.

Vergelijk het ontstekingsremmende effect (bepaald door serumspiegels van IL-6, CRP, ferritine, DHL) van sevofluraan met propofol.

Patienten en methodes.

7.1 Randomisatie Eenvoudige randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een envelop die elk sedativum bevat met 2 behandelingsgroepen, in totaal zullen 11 patiënten in elke groep worden geplaatst. Rekening houdend met 5% verliezen, volgens de formule: Monster aangepast aan verliezen = n (1/1 - R) n = aantal proefpersonen zonder verliezen R = verwacht deel van de verliezen Een persoon buiten het onderzoek plaatst de aangegeven therapie in identieke ondoorzichtige genummerde enveloppen 1 t/m 22 en dan in een gesloten doos. De onderzoekers gebruiken de enveloppen aansluitend bij de aangegeven therapie. Noch de onderzoeker, noch de mensen die betrokken zijn bij de studie of de behandeling zullen weten welke therapie elke patiënt zal krijgen.

7.2 Voorbeeldberekening: De onderzoekers baseerden de voorbeeldberekening op het artikel gepubliceerd door Jabaudon en medewerkers.

Gebruik de formule voor het verschil van middelen: (Alfa). Schatting van de steekproefomvang voor twee staarten n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Waar:

Zα = waarde van z gerelateerd aan α = 0,05 (overgenomen uit referentietabellen) Zβ = waarde van z gerelateerd aan β = 0,20 (macht van 80%). SD = standaarddeviatie μ0 = gemiddelde van groep A µ1 = gemiddelde van groep B

Volgens het voorbeeld de waarden vervangen. Het zou als volgt zijn:

Za = 1,96 Zβ = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 µ1 = 166 ± 59

Het is noodzakelijk om 39 patiënten in elke groep op te nemen als het gewenst is om 80% statistische power te verkrijgen met een fout α van 0,05. Indien het gewenst is een groter vermogen te bereiken, d.w.z. 99% met een fout α van 0,01, dient 107 per groep te worden opgenomen. Om een ​​gemiddeld verschil van -141 te detecteren, wordt ernaar gestreefd dat te bereiken met het gebruik van sevofluraan, de oxygenatie verbetert door de PaO2/FIO2-verhouding te gebruiken.

8.1 Randomisatie. Een persoon buiten de onderzoeksgroep zal de patiënten randomiseren door middel van een simpele selectie van de twee medicijnen, zodra hun opname op de intensive care is aangevraagd. De onderzoekers zullen de onderzoekers niet blind maken aangezien het gebruik van sevofluraan een externe computer vereist die niet kan worden gerepliceerd voor de controlegroep.

8.2 Definitie van de uit te voeren manoeuvre. Experimentele groep: krijgt sedatie met sevofluraan met een infusiesnelheid om de MAC op 0,7 te houden en fentanyl 1 mcg/kg/uur Controlegroep: krijgt sedatie met propofol in doses van 20-50 mcg/kg/min en fentanyl in doses van 1 tot 2 mcg /kg /uur.

Voor beide groepen worden de doses getitreerd om in beide groepen een RASS-score tussen -3 en -4 te behouden.

Beide groepen krijgen cisatracurium als een continu infuus van 3 tot 5 mcg/kg/min gedurende 48 uur. De onderzoekers zullen de sedatie voor beide groepen gedurende 48 uur handhaven met hetzelfde schema, waarna de medicijnen die voor sedatie worden gebruikt, worden aangepast naar goeddunken van de intensive care-artsen.

8.2 Evaluatie van zuurstofvoorziening. Het primaire doel van de studie is om het verschil in oxygenatie in beide groepen te beoordelen, waarvoor de berekening van de PaO2 / FiO2-ratio zal worden gebruikt, waarbij perifeer arterieel bloed wordt afgenomen, met FiO2 op 100% één uur na het begin van de sedatie, overeenkomend met elke groep, opnieuw om 24 en 48 uur.

8.3 Effect op het mechanisme van hypoxische pulmonale vasoconstrictie.

Hypoxische pulmonale vasoconstrictie (HPV) is een complex mechanisme dat reageert op lokale effecten op zuurstofdepletie, waarschijnlijk door precapillaire alveolaire vasoconstrictie gemedieerd door intrinsieke, sympathische en misschien andere humorale agentia. Vanwege de moeilijkheid om dit mechanisme te bestuderen, zullen de onderzoekers surrogaatmethoden gebruiken. Voor dit doel wordt het gebruik van pulmonale vasculaire weerstand overwogen, die veranderingen in pulmonale vasculaire tonus vertegenwoordigt en invasief zal worden bepaald via een pulmonale arteriële katheter (Swan-Ganz) waarvoor de volgende formule zal worden gebruikt:

PVR=(MPAP-LAP)/CO Waarbij PVR = pulmonale vasculaire weerstand, MPAP = gemiddelde pulmonale arteriële druk, LAP = linker atriale druk of pulmonale wiggedruk en CO = cardiale output.

De onderzoeksgroep stemde ermee in om de PVR te berekenen met behulp van parameters verkregen door de Swan-Ganz-katheter, omdat dit de gouden standaard is voor de studie van de longcirculatie.

Een andere surrogaatmethode is de shuntfractie, waarbij gemengd veneus bloed (uit de longslagader) en systemisch arterieel bloed (uit de radiale arterie) met een FiO2 (geïnspireerde zuurstoffractie) van 100% wordt gebruikt. Veranderingen in het hypoxische vasoconstrictiemechanisme worden weergegeven als een toename of afname van de kortsluitfractie, voor het bovenstaande wordt de volgende formule toegepast:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Waarbij SF = Shuntfractie, CcO2 = capillair zuurstofgehalte, CaO2 = arterieel zuurstofgehalte en CvO2 = veneus zuurstofgehalte.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Waar Hb = Hb-concentratie in g / dL, staat 1 voor 100% verzadiging van hemoglobine ter hoogte van de alveolaire haarvaten, 0,0031 is de zuurstofverdunningsconstante in plasma en PaO2 is de perifere arteriële partiële zuurstofdruk in mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Hierin is SaO2 de perifere arteriële zuurstofverzadiging (numerieke waarde) en paO2 de perifere arteriële partiële zuurstofdruk in mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Waarbij SvO2 de gemengde veneuze zuurstofverzadiging is (numerieke waarde) en PvO2 de partiële zuurstofdruk op veneus niveau is.

De shuntfractie werd door de onderzoeksgroep beschouwd als een ander surrogaat om het fenomeen van hypoxemische pulmonale vasoconstrictie te evalueren. De remming hiervan zou een toename van de shuntfractie veroorzaken door bloedcirculatie door niet-geventileerde longblaasjes mogelijk te maken. De shuntfractie wordt een uur na het begin van de sedatie geregistreerd, overeenkomend met elke groep, opnieuw na 24 en 48 uur.

8.4 Evaluatie van rechterventrikelfunctie. De onderzoekers zullen de rechterventrikelfunctie beoordelen door invasieve parameters van de longslagaderkatheter te bepalen. Een uur na het begin van de sedatie meten de onderzoekers de parameters voor elke groep, opnieuw na 24 en 48 uur.

8.5 Bepaling van het ontstekingsremmende effect. Het ontstekingsremmende effect wordt beoordeeld met serummetingen van interleukine 6 (IL-6), C-reactief proteïne (CRP), ferritine, DHL (melkzuurdehydrogenase), genomen door venapunctie bij opname, na 24 en 48 uur.

8.6 Meting van dode ruimte (DS). Kwantitatieve laterale flow capnografie zal worden uitgevoerd door middel van een Carescape B450 multiparametrische (General Electric, Finland).

De fysiologische dode ruimte uitgedrukt als een percentage wordt berekend met behulp van de Bohr-formule:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Hierin is DS = dode ruimte, PaCO2 = partiële druk van arteriële CO2 in mmHg, PEtCO2 = eind-tidal CO2-druk in mmHg.

Metingen worden een uur na het begin van de sedatie voor elke groep uitgevoerd, opnieuw om 24 en 48 uur.

8.7 Bewaking van alveolaire ventilatie.

De onderzoekers zullen de partiële CO2-druk in het perifere arteriële bloed meten en de waarden zullen worden geregistreerd na het begin van de sedatie die overeenkomt met elke groep, evenals na 24 en 48 uur.

8.8 Mechanische ventilatie.

Mechanische ventilatie zal worden uitgevoerd met Mindray SV300-ventilatoren (Mindray, China) voor de controlegroepen, in het geval van de experimentele groep, vanwege het type aansluiting dat vereist is voor het actieve koolfilter, Avea-ventilatoren (Carefusion, United Staten) zal worden gebruikt of Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Duitsland).

Na intubatie voeren de onderzoekers een traprekruteringsmanoeuvre uit.

8.8.1 Traprekruteringsmanoeuvre.

De drukondersteunende controlemodus wordt geprogrammeerd met een inspiratiedruk van 15 cm H2O, een ademhalingsfrequentie van 10 ademhalingen per minuut, een inspiratie-expiratieverhouding (IRR) 1:1, FiO2 100% en een PEEP van 25 cm H2O gedurende 1 minuut. PEEP wordt gedurende 1 minuut verhoogd tot 30 cm H2O en ten slotte wordt PEEP gedurende 1 minuut verhoogd tot 35 cm H2O.

8.8.2 PEEP-titratie.

Na de alveolaire wervingsmanoeuvre wordt PEEP getitreerd op basis van de beste compliantie (aflopende mode).

In assist-control-modus op basis van volume met vertraagde flow (niet alle ventilatoren boden vroeger een continue flow-optie), wordt een volume van 6 ml / kg voorspeld gewicht geprogrammeerd met de volgende formule:

Heren = 50 + [0,91 x (maat in cm - 152,4)] Dames = 45,5 + [0,91 x (maat in cm - 152,4)]

De ademhalingsfrequentie wordt geprogrammeerd op 20 ademhalingen per minuut met 1: 2 inspiratie: expiratie (IRR) ratio, FiO2 100%, PEEP van 23cmH2O. De geselecteerde PEEP wordt gedurende 1 minuut gehandhaafd en de longcompliantie wordt gemeten met een inademingspauze van 3 seconden, die wordt geregistreerd, in totaal 3 minuten wordt voltooid met de geselecteerde PEEP, waarna 3 cmH2O wordt verlaagd, waarbij dit proces wordt herhaald totdat de beste rekbaarheid is verkregen. De beste statische compliantie, die wordt geregistreerd en de PEEP wordt geprogrammeerd 2cmH2O boven de PEEP waarin de beste compliantie is verkregen. Nadat de PEEP is getitreerd, wordt deze niet binnen 48 uur gewijzigd, tenzij de luchtwegdrukdoelen niet worden gehandhaafd (alveolaire geleidingsdruk of plateaudruk).

8.8.3 Doelstellingen van mechanische beademing: Teugvolume beademing berekend op 6ml/kg voorspeld gewicht. Plateaudruk = of <27 cmH2O Alveolaire geleidingsdruk = of <14 cmH2O FiO2 om SpO2 tussen 92 en 94% te houden Arteriële pH> 7,25. Minimaliseer Auto-PEEP 3.8.4 Metingen van longmechanica en ventilatieparameters.

De volgende metingen worden uitgevoerd via de softwaretools van het beademingsapparaat:

Plateaudruk (Pplt) door een inspiratiepauze van 3 seconden toe te passen.

Alveolaire aandrijfdruk (DP): met behulp van de volgende formule:

DP=Pplt-PEEP

Statische conformiteit (Cest) = volgens de volgende formule:

Cest=Teugvolume/DP Luchtwegweerstand (ruw), die wordt berekend aan de hand van de volgende formule. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Hierbij is Ppk de piekdruk, Pplt de plateaudruk en flow het volume dat het systeem binnenkomt tijdens inspiratie in één seconde.

De onderzoekers zullen het minuutvolume en de ademhalingsfrequentie registreren.

De onderzoekers zullen de meting van Dp, Cest en Pplt 1 uur na het begin van de overeenkomstige sedatie opnemen en opnieuw na 24 en 48 uur.

De onderzoekers documenteren het gemiddelde minuutvolume en de ademhalingsfrequentie op dag 1 en 2.

8.8.5 Ventilatie in buikligging.

Patiënten die 24 uur na de wervings- en PEEP-titratiemanoeuvre een PaO2/FiO2-ratio <150 mmHg hebben, komen in aanmerking voor beademing in buikligging.

8.9 Inhalatiesedatie Het AnaConda-apparaat (Sedana Medical, Ierland) wordt tussen de endotracheale tube en het beademingscircuit geplaatst. De infuuslijn voor verdoving is bevestigd aan een injectiespuit, van waaruit het verdovingsmiddel (sevofluraan) aan dat apparaat wordt toegediend. De bemonsteringslijn wordt naar de anesthesiegasanalysator gebracht voor MAC-controle (einduitademingsconcentratie "EEC" van de verdoving). De uitlaatpoort voor anesthesiegas wordt bevestigd aan de container met absorberend materiaal.

De spuit vullen en de infuuslijn doorblazen: de infuuslijnen en de bemonsteringslijn moeten door de fabrikant AnaConda worden geleverd, aangezien vluchtige anesthetica plastic materialen kunnen oplossen. De injectiespuiten moeten worden gevuld met de speciale adapter die op de verdovingsfles wordt geplaatst, waardoor lekken wordt voorkomen en milieuverontreiniging wordt voorkomen. Aangezien de infuuslijn een dode ruimte heeft van 1,2 ml in volume, wordt er een bolus geprogrammeerd in de infuuspomp. Nadat de lijn is doorgespoeld, wordt de infusiesnelheid aangepast aan het minuutvolume of de MAC van de verdoving. De snelheid zal liggen tussen 2 en 10 ml/uur of totdat een MAC 0,7 is bereikt.

Ongewenste effecten bij het gebruik van AnaConda:

Verhoogde dode ruimte (ongeveer 100 ml) Hemodynamische effecten in geval van overdosering. Effecten van toediening van sevofluraan Geneesmiddelinteracties met sevofluraan. Er zijn geen aanwijzingen voor interactie met andere geneesmiddelen dan die vermeld op het technische gegevensblad voor anesthesie.

8.10 Hemodynamische monitoring en drukregistratie. Carescape B450 multiparametrische monitoren (General Electric, Finland) zullen worden gebruikt voor het meten en vastleggen van drukken, evenals standaard transducers voor het meten van invasieve drukken.

Een centrale veneuze katheter (drievoudig lumen) van 7 Fr en 20 cm lang (Teleflex, VS) zal voor alle patiënten worden geïnstalleerd via de linker interne halsadertoegang, evenals een 7 Fr Swan-Ganz-type longslagaderkatheter en 110 cm (Edwards Lifesciences, VS) met behulp van 11 cm lange 8 Fr percutane introducers (Teleflex, VS) via de rechter interne halsader.

Voor veneuze canulatie zal een gemodificeerde Seldinger-techniek worden gebruikt met ultrasone begeleiding met een 5-10 MHz lineaire transducer L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Nederland) met een Sonosite SII-echografieapparaat (Fujifilm Sonosite Europe, Nederland). Na het plaatsen van de veneuze katheters wordt een draagbare thoraxfoto gemaakt om te bevestigen dat deze katheters de gebruikelijke positie hebben en complicaties uit te sluiten.

De volgende metingen worden uitgevoerd: systolische en diastolische druk in de longslagader (respectievelijk PASP, PADP), centrale veneuze druk (CVP), pulmonale arteriële occlusiedruk (PAOP), pulmonale vasculaire weerstand (PVR), systemische vasculaire weerstand (SVR), rechts ventriculaire slagarbeid (RVSW) en linkerventrikelarbeid (LVSW). Het slagvolume (en het hartminuutvolume) wordt berekend met behulp van de thermodilutietechniek, waarbij het gemiddelde wordt genomen van drie opeenvolgende injecties met 10 ml 0,9% zoutoplossing.

Metingen worden uitgevoerd door twee operators en worden geregistreerd een uur na het begin van de sedatie voor elke groep en om 24 en 48 uur. In het geval van systolische, diastolische en gemiddelde druk worden de gemiddelden na 24 en 48 uur geregistreerd.

De opname wordt gemaakt een uur na het begin van de sedatie die aan elke groep is toegewezen, 24 en 48 uur na de gemiddelde systemische arteriële druk.