Vaikutukset hapettumiseen ja hypoksiseen keuhkojen vasokonstriktioon SARS-CoV2:n sekundaarisessa ARDS:ssä (COVID-19)

Tausta.

Keuhkot on tärkein SARS-COV-2-virusinfektion sairastunut elin. Havaintotutkimuksessa raportoitiin, että jopa 42 %:lle potilaista kehittyi ARDS, ja näistä jopa 81 % tarvitsi tehohoitoa. Pandemian alussa raportoitu kuolleisuus potilailla, joilla oli COVID-19:n aiheuttama sekundaarinen ARDS, oli lähes 90 %, mutta tuoreessa tutkimuksessa kuolleisuus on 32 %, mikä liittyy muiden etiologioiden ARDS:n raportoituun lukuun.

Tähän mennessä vain harvoilla interventioilla on osoitettu olevan vaikutusta ARDS-potilaiden kuolleisuuteen (mitä tahansa etiologiaa) mekaanisessa ventilaatiossa: PEEP:n harkittu käyttö (paine uloshengityksen lopussa), ventilaatio pienellä hengityksen tilavuudella (6 ml/ kg ennustettu paino), rajoittaa tasannepaine (Pplt) alle 30 cmH2O:een, säilyttää alveolaarinen johtumispaine (DP) <15 cmH2O ja käyttää varhaista ventilaatiota makuuasennossa.

Alveolaaristen värväysliikkeiden ja neuromuskulaarisen salpauksen käyttöä käytetään laajalti, vaikka ne ovatkin kiistanalaisia, mutta niillä on vaihteleva vaikutus kuolleisuuteen. VV ECMO (Veno-venous Configuration Extracorporeal hapetuskalvo), ECCO2R (kehon ulkopuolinen hiilidioksidin poisto) ja NO (typpioksidi) -järjestelmien käyttöä rajoittavat saatavuus ja korkeat kustannukset, ja ARDS-kuolleisuus on epäjohdonmukaista.

Siksi muiden kustannustehokkaiden strategioiden etsiminen ARDS:n hoitoon on johtanut siihen, että viime vuosina on harkittu muiden lääkkeiden, kuten haihtuvien anestesia-aineiden, käyttöä.

Jabaudon et ai. suoritti tutkimuksen sedaatiosta sevofluraanilla potilailla, joilla oli ARDS, jossa he dokumentoivat PaO2/FiO2-suhteen parantuneen kahden ensimmäisen päivän aikana verrattuna potilaisiin, jotka saivat sedatsolaamia. On syytä selventää, että tutkimus ei osoittanut eroa kuolleisuudessa näiden kahden ryhmän välillä, mutta tämä voi johtua mukana olevien koehenkilöiden määrästä (n = 50).

Sevofluraani tarjoaa useita etuja rauhoittavana aineena ARDS-potilailla, joilla on koneellinen hengitys. Ne vähentävät hengitysvastetta hypoksiassa ja hyperkapniassa annoksesta ja ajasta riippuvaisella vaikutuksella. Vaste hypoksiaan muuttuu halogenoidun aineen 0,1 MAC:sta (alveolaarinen vähimmäispitoisuus) ja häviää yli 1,1 MAC:n, ja sillä on kohtalaisia ​​vaikutuksia hyperkapniaan. Se on voimakas keuhkoputkia laajentava aine, joka voimistaa neuromuskulaaristen salpaajien vaikutusta ja jolla on sydäntä suojaavia ominaisuuksia.

Sevofluraanilla on kuitenkin mahdollisia haittoja, sydämen supistumistoiminnan heikkenemistä on havaittu eläinmalleissa sekä annoksesta riippuvaa lusitrooppista muutosta ja hypoksista keuhkojen vasokonstriktiota (HPV) edistävien mekanismien estymistä.

Tällä hetkellä sevofluraanin anti-inflammatoriset ominaisuudet on dokumentoitu eläinmalleissa, joissa on ARDS, jolloin sytokiinien, kuten IL-1b (interleukiini 1 beeta), IL-6, IL-10, TNFa (kasvainnekroositekijä-alfa) määrä on vähentynyt merkittävästi. TGF-b (transforming growth factor-beta) mm. Nämä löydökset vahvistivat myös Jabaudon et ai.

Ongelman lausunto. Kokeellinen näyttö eläinmalleilla ja ihmisillä paljastaa sevofluraanin anti-inflammatorisen vaikutuksen keuhkojen tasolla ja hapetuksen paranemisen aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymän taustalla riippumatta sen etiologiasta.

Ottaen huomioon COVID-19:n aiheuttaman maailmanlaajuisen hätätilan, sevofluraanin käyttö voi lieventää rauhoittavien lääkkeiden pulaa, edistää ARDS-potilaiden toipumista ja mahdollisesti vähentää kuolleisuutta.

Siksi on tärkeää määritellä sevofluraanin vaikutus sydämen toimintaan, erityisesti oikean kammioon, sekä sen kyky heikentää hypoksista vasokonstriktiomekanismia, koska se mahdollistaisi sen riskiprofiilin määrittämisen tässä populaatiossa ja sen käytön standardoinnin.

Ensisijainen tavoite. Sen määrittämiseksi, parantaako sevofluraanin sedaatio hapetusta aiheuttamatta merkittäviä muutoksia hypoksisen vasokonstriktion mekanismissa (määritetään keuhkojen verisuonten vastuksen muutoksilla) tai oikean kammion toiminnassa.

5.1 Toissijaiset tavoitteet: Vertaa sevofluraanin vaikutusta keuhkojen verenkiertoon propofoliin.

Vertaa sevofluraanin ja propofolin vaikutusta oikean kammion toimintaan.

Vertaa sevofluraanin anti-inflammatorista vaikutusta (määritetty seerumin IL-6-, CRP-, ferritiini-, DHL-tasoilla) propofoliin.

Potilaat ja menetelmät.

7.1 Satunnaistaminen Yksinkertainen satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä kirjekuorta, joka sisältää kunkin rauhoittavan lääkkeen ja 2 hoitoryhmää, yhteensä 11 potilasta kuhunkin ryhmään. Kun otetaan huomioon 5 %:n häviöt, kaavalla: Näyte mukautettu häviöihin = n (1/1 - R) n = koehenkilöiden lukumäärä ilman häviöitä R = odotettu häviöiden osuus Tutkimuksen ulkopuolinen henkilö sijoittaa indikoidun hoidon identtisiin läpinäkymättömiin numeroituihin kirjekuoriin 1-22 ja sitten suljetussa laatikossa. Tutkijat käyttävät kirjekuoria peräkkäin osoitetun hoidon kanssa. Tutkija tai tutkimukseen tai hoitoon liittyvät ihmiset eivät tiedä terapiaa, jota kukin potilas saa.

7.2 Otoslaskenta: Tutkijat perustivat otantalaskelman Jabaudonin ja yhteistyökumppaneiden julkaisemaan artikkeliin.

Käyttämällä kaavaa keskiarvojen erolle: (Alfa). Otoskoon arvio kahdelle pyrstölle n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Missä:

Zα = z:n arvo suhteessa α:aan = 0,05 (poimittu viitetaulukoista) Zβ = z:n arvo suhteessa β:aan = 0,20 (80 %:n teho). SD = keskihajonta μ0 = ryhmän A keskiarvo µ1 = ryhmän B keskiarvo

Esimerkin mukaan arvojen korvaaminen. Se olisi seuraava:

Zα = 1,96 Zp = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 μ1 = 166 ± 59

Jokaiseen ryhmään on sisällytettävä 39 potilasta, jos halutaan saada 80 % tilastollinen teho virheellä α 0,05. Jos halutaan saavuttaa suurempi teho, eli 99 % virheellä α 0,01, 107 tulisi sisällyttää ryhmää kohti. Keskimääräisen -141 eron havaitsemiseksi sevofluraanin avulla hapetus paranee käyttämällä PaO2/FIO2-suhdetta.

8.1 Satunnaistaminen. Tutkimusryhmän ulkopuolinen henkilö satunnaistaa potilaat yksinkertaisella valinnalla kahdesta lääkkeestä, kun heidän vastaanottoaan tehohoidolle pyydetään. Tutkijat eivät suorita tutkijoiden sokaisuntaa, koska sevofluraanin käyttö vaatii ulkoisen tietokoneen, jota ei voida kopioida kontrolliryhmälle.

8.2 Suoritettavan toimenpiteen määrittely. Koeryhmä: saa sedaatiota sevofluraanilla infuusionopeudella, jotta MAC pysyy arvossa 0,7 ja fentanyyli 1 mcg/kg/tunti Kontrolliryhmä: saa sedaatiota Propofolilla annoksilla 20-50 mcg/kg/min ja fentanyylillä annoksilla 1-2 mikrog /kg /tunti.

Molemmissa ryhmissä annokset titrataan RASS-pistemäärän säilyttämiseksi välillä -3 - -4 molemmissa ryhmissä.

Molemmat ryhmät saavat sisatrakuriumia jatkuvana infuusiona 3–5 mikrogrammaa/kg/min 48 tunnin ajan. Tutkijat jatkavat sedaatiota molemmille ryhmille samalla systeemillä 48 tunnin ajan, jonka jälkeen sedaatioon käytettyjä lääkkeitä muutetaan tehohoitolääkäreiden harkinnan mukaan.

8.2 Happipitoisuuden arviointi. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida hapetuksen eroa molemmissa ryhmissä, joissa käytetään PaO2 / FiO2 -suhteen laskentaa perifeeristä valtimoverta ottamalla FiO2 100 % tunnin kuluttua sedaation alkamisesta, mikä vastaa jokainen ryhmä, uudelleen klo 24 ja 48 tuntia.

8.3 Vaikutus hypoksisen keuhkojen vasokonstriktion mekanismiin.

Hypoksinen keuhkojen vasokonstriktio (HPV) on monimutkainen mekanismi, joka reagoi paikallisiin vaikutuksiin happivajeeseen luultavasti kapillaarisen alveolaarisen vasokonstriktion kautta, jota välittävät luontaiset, sympaattiset ja ehkä muut humoraaliset aineet. Tämän mekanismin tutkimisen vaikeuden vuoksi tutkijat käyttävät sijaismenetelmiä. Tätä tarkoitusta varten harkitaan keuhkoverisuonivastuksen käyttöä, joka edustaa muutoksia keuhkojen verisuonten sävyssä ja määritetään invasiivisesti keuhkovaltimokatetrin (Swan-Ganz) avulla, johon käytetään seuraavaa kaavaa:

PVR = (MPAP-LAP)/CO jossa PVR = keuhkoverisuonivastus, MPAP = keskimääräinen keuhkovaltimon paine, LAP = vasemman eteisen paine tai keuhkojen kiilapaine ja CO = sydämen minuuttitilavuus.

Tutkimusryhmä suostui laskemaan PVR:n Swan-Ganz-katetrin avulla saatujen parametrien avulla, koska se on kultainen standardi keuhkojen verenkierron tutkimuksessa.

Toinen korvikemenetelmä on shunttifraktio, jossa käytetään sekoitettua laskimoverta (otettu keuhkovaltimosta) ja systeemistä valtimoverta (otettu säteittäisestä valtimosta), jossa FiO2 (hengitetty happifraktio) on 100 %. Muutokset hypoksisessa vasokonstriktiomekanismissa näkyvät oikosulkufraktion kasvuna tai pienenemisenä, yllä olevaan sovelletaan seuraavaa kaavaa:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Jossa SF = Shunttifraktio, CcO2 = kapillaarihappipitoisuus, CaO2 = valtimohappipitoisuus ja CvO2 = laskimon happipitoisuus.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Missä Hb = Hb-pitoisuus g / dL, 1 edustaa 100 % hemoglobiinin kyllästymistä alveolaaristen kapillaarien tasolla, 0,0031 on hapen laimennusvakio plasmassa ja PaO2 on ääreisvaltimoiden hapen osapaine mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Missä SaO2 on ääreisvaltimoiden happisaturaatio (numeerinen arvo) ja paO2 on perifeerisen valtimon hapen osapaine mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Missä SvO2 on sekoitettu laskimoiden happisaturaation (lukuarvo) ja PvO2 on hapen osapaine laskimotasolla.

Tutkimusryhmä piti shunttifraktiota toisena korvikkeena hypokseemisen keuhkojen verisuonten supistumisen ilmiön arvioinnissa, jonka estäminen lisäisi shunttifraktiota päästämällä verenkiertoa ei-ventiloituvien alveolien läpi. Shunttifraktio kirjataan tunnin kuluttua kutakin ryhmää vastaavan sedaation alkamisesta, jälleen 24 ja 48 tunnin kohdalla.

8.4 Oikean kammion toiminnan arviointi. Tutkijat arvioivat oikean kammion toiminnan määrittämällä keuhkovaltimon katetrin invasiiviset parametrit. Tutkijat mittaavat parametrit tunnin kuluttua sedaation alkamisesta kussakin ryhmässä, uudelleen 24 ja 48 tunnin kohdalla.

8.5 Tulehdusta ehkäisevän vaikutuksen määrittäminen. Anti-inflammatorinen vaikutus arvioidaan interleukiini 6:n (IL-6), C-reaktiivisen proteiinin (CRP), ferritiinin, DHL:n (maitohappodehydrogenaasin) seerumimittauksilla, jotka otetaan laskimopunktiolla vastaanoton yhteydessä 24 ja 48 tunnin kohdalla.

8.6 Kuolleen tilan (DS) mittaus. Kvantitatiivinen lateraalivirtauskapnografia suoritetaan Carescape B450 -moniparametrisen laitteen (General Electric, Suomi) kautta.

Prosentteina ilmaistu fysiologinen kuollut tila lasketaan Bohrin kaavalla:

DS = (PACO2-PEtCO2)/PACO2 Jossa DS = kuollut tila, PaCO2 = valtimoiden CO2:n osapaine mmHg, PEtCO2 = hengityksen CO2:n loppupaine mmHg.

Mittaukset tehdään tunnin kuluttua sedaation alkamisesta jokaiselle ryhmälle, uudelleen 24 ja 48 tunnin kohdalla.

8.7 Alveolaarisen ventilaation valvonta.

Tutkijat mittaavat CO2:n osapaineen ääreisvaltimoverestä ja arvot kirjataan kutakin ryhmää vastaavan sedaation alkamisen jälkeen sekä 24 ja 48 tunnin kohdalla.

8.8 Mekaaninen ilmanvaihto.

Koneellinen ventilaatio suoritetaan Mindray SV300 -hengityslaitteilla (Mindray, Kiina) kontrolliryhmien tapauksessa, koeryhmän tapauksessa aktiivihiilisuodattimen vaatiman liitäntätyypin vuoksi, Avea ventilaattorit (Carefusion, United) Yhdysvallat) käytetään tai Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Saksa).

Intuboinnin jälkeen tutkijat suorittavat portaikkorekrytointiliikkeen.

8.8.1 Portaiden rekrytointi.

Painetta avustava säätötila ohjelmoidaan sisäänhengityspaineella 15 cm H2O, hengitystiheydellä 10 hengitystä minuutissa, sisäänhengitys-uloshengityssuhteella (IRR) 1:1, FiO2 100 % ja PEEP 25 cm H2O 1 minuutiksi, sitten PEEP nostetaan arvoon 30 cm H2O 1 minuutiksi ja lopuksi PEEP kasvaa 35 cm H2O 1 minuutiksi.

8.8.2 PEEP-titraus.

Alveolaarisen rekrytointiliikkeen jälkeen PEEP titrataan parhaan vaatimustenmukaisuuden perusteella (laskeva tapa).

Avustusohjaustilassa tilavuuden mukaan hidastettu virtaus (kaikki hengityskoneet eivät tarjoa jatkuvaa virtausvaihtoehtoa), tilavuus 6 ml / kg ennustettua painoa ohjelmoidaan seuraavalla kaavalla:

Miehet = 50 + [0,91 x (koko cm-152,4)] Naiset = 45,5 + [0,91 x (koko cm-152,4)]

Hengitystiheys ohjelmoidaan 20 hengitystä minuutissa 1:2 sisäänhengitys: uloshengityksen (IRR) -suhteella, FiO2 100%, PEEP 23 cmH2O. Valittua PEEP-arvoa ylläpidetään 1 minuutin ajan ja keuhkojen myöntyvyys mitataan 3 sekunnin sisäänhengitystauolla, joka tallennetaan. Valitulla PEEP:llä täytetään yhteensä 3 minuuttia, jonka jälkeen 3 cmH2O:ta vähennetään toistaen tämä prosessi. kunnes saavutetaan paras venyvyys. Paras staattinen yhteensopivuus, joka tallennetaan, ja PEEP ohjelmoidaan 2 cmH2O sen PEEP:n yli, jossa paras yhteensopivuus on saavutettu. Kun PEEP on titrattu, sitä ei muuteta 48 tunnin kuluessa, ellei hengitysteiden painetavoitteita (alveolaarinen johtumispaine tai tasannepaine) säilytetä.

8.8.3 Mekaanisen ilmanvaihdon tavoitteet: Hengitystilavuusvirtaus laskettuna 6 ml / kg ennustettu paino. Tasannepaine = tai <27 cmH2O Alveolaarinen johtumispaine = tai <14 cmH2O FiO2 SpO2:n pitämiseksi välillä 92–94 % Valtimon pH > 7,25. Minimoi automaattinen PEEP 3.8.4 Keuhkojen mekaniikan ja ventilaatioparametrien mittaukset.

Seuraavat mittaukset tehdään hengityslaitteen ohjelmistotyökalujen avulla:

Tasannepaine (Pplt) käyttämällä 3 sekunnin sisäänhengitystaukoa.

Alveolaarinen ajopaine (DP): seuraavalla kaavalla:

DP = Pplt-PEEP

Staattinen vaatimustenmukaisuus (Cest) = seuraavalla kaavalla:

Cest=Tidal Volume/DP Ilmatien vastus (raaka), joka lasketaan seuraavalla kaavalla. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Missä Ppk on huippupaine, Pplt on tasannepaine ja virtaus on tilavuus, joka tulee järjestelmään sisäänhengityksen aikana yhdessä sekunnissa.

Tutkijat tallentavat minuuttitilavuuden ja hengitystaajuuden.

Tutkijat tallentavat Dp-, Cest- ja Pplt-mittaukset 1 tunti vastaavan sedaation alkamisen jälkeen ja uudelleen 24 ja 48 tunnin kohdalla.

Tutkijat dokumentoivat keskimääräisen minuuttimäärän ja hengitystiheyden päivinä 1 ja 2.

8.8.5 Ilmanvaihto makuuasennossa.

Potilaat, joiden PaO2/FiO2-suhde 24 tunnin rekrytoinnin ja PEEP-titraustoimenpiteen jälkeen on <150 mmHg, ovat ehdokkaita ventilaatioon makuuasennossa.

8.9 Inhalaatiosedaatio AnaConda-laite (Sedana Medical, Irlanti) asetetaan endotrakeaaliputken ja hengityslaitteen väliin. Anestesia-infuusiolinja on kiinnitetty ruiskuun, josta anestesia (sevofluraani) toimitetaan mainittuun laitteeseen. Näytelinja viedään anestesiakaasuanalysaattoriin MAC-valvontaa varten (anestesia-aineen uloshengityksen loppupitoisuus "ETY"). Anestesiakaasun ulostuloaukko kiinnitetään imukykyisen materiaalin säiliöön.

Ruiskun täyttö ja infuusioletkun tyhjennys: AnaCondan valmistajan on toimitettava infuusiolinjat ja näytteenottoletku, koska haihtuvat anestesia-aineet voivat liuottaa muovimateriaaleja. Ruiskut on täytettävä erityisellä adapterilla, joka asetetaan anestesiapulloon, jotta vältetään vuodot ympäristön saastumisen välttämiseksi. Koska infuusioletkun kuollut tila on 1,2 ml, infuusiopumppuun ohjelmoidaan bolus. Kun letku on puhdistettu, infuusionopeus säädetään nukutusaineen minuuttitilavuuteen tai MAC-arvoon. Nopeus on 2-10 ml/tunti tai kunnes saavutetaan MAC 0,7.

AnaCondan käytön ei-toivotut vaikutukset:

Lisääntynyt kuollut tila (noin 100 ml) Hemodynaamiset vaikutukset yliannostuksen yhteydessä. Sevofluraanin annon vaikutukset Lääkkeiden yhteisvaikutukset sevofluraanin kanssa. Ei ole näyttöä yhteisvaikutuksesta muiden lääkkeiden kanssa kuin anestesian teknisessä tiedotteessa mainittujen lääkkeiden kanssa.

8.10 Hemodynaaminen seuranta ja paineen tallennus. Paineiden mittaamiseen ja tallentamiseen käytetään Carescape B450 -moniparametrisia monitoreja (General Electric, Suomi) sekä vakioantureita invasiivisten paineiden mittaamiseen.

Kaikille potilaille asennetaan keskuslaskimokatetri (kolmoisluumen), jonka pituus on 7 Fr ja 20 cm (Teleflex, USA) vasemman sisäisen kaulan kautta, sekä 7 Fr Swan-Ganz -tyyppinen keuhkovaltimon katetri ja 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) käyttäen 11 cm pitkiä 8 Fr perkutaanisia sisäänvientejä (Teleflex, USA) oikean sisäisen kaulalaskimon kautta.

Laskimokanyloinnissa käytetään modifioitua Seldinger-tekniikkaa ultraääniohjauksella 5-10 MHz lineaarianturilla L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Alankomaat) Sonosite SII -ultraäänilaitteella (Fujifilm Sonosite Europe, Alankomaat). Laskimokatetrien asettamisen jälkeen otetaan kannettava rintakehän röntgenkuvaus sen varmistamiseksi, että katetrit ovat tavanomaisessa asennossa ja komplikaatioiden poissulkeminen.

Seuraavat mittaukset suoritetaan: keuhkovaltimon systolinen ja diastolinen paine (PASP, PADP), keskuslaskimopaine (CVP), keuhkovaltimon okkluusiopaine (PAOP), keuhkovaltimon vastus (PVR), systeeminen vaskulaarinen vastus (SVR), oikea ventricular insult work (RVSW) ja vasemman kammion työ (LVSW). Iskutilavuus (ja sydämen minuuttitilavuus) lasketaan käyttämällä lämpölaimennustekniikkaa, jossa keskiarvo on kolme peräkkäistä injektiota 10 ml:lla 0,9-prosenttista suolaliuosta.

Mittaukset tekevät kaksi operaattoria, ja ne kirjataan tunnin kuluttua rauhoittelun alkamisesta kummallekin ryhmälle sekä 24 ja 48 tunnin kohdalla. Systolisen, diastolisen ja keskipaineen tapauksessa 24 ja 48 tunnin keskiarvot kirjataan.

Tietue tehdään tunnin kuluttua kullekin ryhmälle määritetyn sedaation alkamisesta, 24 ja 48 tunnin kuluttua keskimääräisen systeemisen valtimopaineen keskiarvoista.