Влияние на оксигенацию и гипоксическую легочную вазоконстрикцию при ОРДС, вторичном по отношению к SARS-CoV2 (COVID-19)

Задний план.

Легкие являются основным органом, пораженным вирусной инфекцией SARS-COV-2, в обсервационном исследовании сообщалось, что до 42% пациентов развили ОРДС, из них до 81% требовали интенсивной терапии. Смертность, зарегистрированная в начале пандемии для пациентов с ОРДС, вторичным по отношению к COVID-19, была близка к 90%, однако в недавнем исследовании смертность оценивается в 32%, что связано с цифрой, зарегистрированной для ОРДС другой этиологии.

На сегодняшний день показано, что несколько вмешательств влияют на смертность пациентов с ОРДС (любой этиологии) при ИВЛ: разумное использование ПДКВ (давление в конце выдоха), вентиляция с низким дыхательным объемом (6 мл/ кг прогнозируемого веса), ограничение давления плато (Pplt) до уровня менее 30 см H2O, поддержание давления альвеолярной проводимости (DP) <15 см H2O и раннее использование вентиляции в положении лежа.

Использование маневров рекрутмента альвеол и нервно-мышечной блокады, хотя и является спорным, широко используется с переменным влиянием на смертность. Использование систем VV ECMO (веновенозная мембрана для экстракорпоральной оксигенации), ECCO2R (экстракорпоральное удаление углекислого газа) и NO (оксид азота) ограничено доступностью и высокой стоимостью с непостоянными результатами в отношении смертности при ОРДС.

Таким образом, поиск других экономически эффективных стратегий лечения ОРДС привел в последние годы к рассмотрению возможности использования других препаратов, таких как летучие анестетики.

Джабаудон и др. провели исследование седации севофлураном у пациентов с ОРДС, в котором они зафиксировали улучшение соотношения PaO2/FiO2 в первые два дня по сравнению с пациентами, которым применяли седацию мидазоламом. Следует уточнить, что исследование не показало различий в смертности между двумя группами, однако это можно объяснить количеством включенных субъектов (n = 50).

Севофлуран обладает рядом преимуществ в качестве седативного средства у пациентов с ОРДС, находящихся на искусственной вентиляции легких. Они угнетают вентиляционную реакцию на гипоксию и гиперкапнию с эффектом, зависящим от дозы и времени. Реакция на гипоксию изменяется от 0,1 ПДК (минимальная альвеолярная концентрация) галогенированного агента и исчезает при превышении 1,1 ПДК с умеренным влиянием на гиперкапнию. Это мощный бронходилататор, который потенцирует действие нервно-мышечных блокаторов и обладает кардиопротекторными свойствами.

Однако у севофлюрана есть потенциальные недостатки: на животных моделях наблюдалось угнетение сократительной функции сердца, а также дозозависимое лузитропное изменение и ингибирование механизмов, способствующих гипоксической легочной вазоконстрикции (ВПЧ).

В настоящее время противовоспалительные свойства севофлурана были задокументированы на моделях животных с ОРДС со значительным снижением уровня цитокинов, таких как IL-1b (интерлейкин 1 бета), IL-6, IL-10, TNFa (фактор некроза опухоли-альфа). , TGF-b (трансформирующий фактор роста-бета) и другие. Эти результаты были также подтверждены на людях Jabaudon et al.

Постановка задачи. Экспериментальные данные на животных моделях и людях показывают противовоспалительный эффект севофлурана на легочном уровне с улучшением оксигенации при респираторном дистресс-синдроме взрослых независимо от его этиологии.

Учитывая глобальное чрезвычайное положение из-за COVID-19, использование севофлюрана может смягчить нехватку седативных препаратов, способствовать выздоровлению пациентов с ОРДС и потенциально снизить смертность.

Поэтому представляется актуальным определение влияния севофлурана на функцию сердца, особенно правого желудочка, а также его способность ослаблять механизм гипоксической вазоконстрикции, поскольку это позволит установить его профиль риска в данной популяции и стандартизировать его применение.

Основная цель. Определить, улучшает ли седация севофлураном оксигенацию, не вызывая значительных изменений механизма гипоксической вазоконстрикции (определяемой изменениями легочного сосудистого сопротивления) или функции правого желудочка.

5.1 Дополнительные цели: Сравнить влияние севофлурана на легочную циркуляцию и пропофола.

Сравните влияние на функцию правого желудочка севофлурана и пропофола.

Сравните противовоспалительный эффект (определяемый по сывороточным уровням ИЛ-6, СРБ, ферритина, ДГЛ) севофлурана и пропофола.

Пациенты и методы.

7.1 Рандомизация Простая рандомизация будет проводиться с использованием конверта, содержащего каждое седативное средство, с 2 группами лечения, всего 11 пациентов будут помещены в каждую группу. С учетом 5% потерь, по формуле: Выборка с поправкой на потери = n (1/1 - R) n = количество субъектов без потерь R = ожидаемая доля потерь Лицо, не участвующее в исследовании, поместит указанную терапию в одинаковые пронумерованные непрозрачные конверты с 1 по 22, а затем в закрытом ящике. Исследователи будут использовать конверты последовательно с указанной терапией. Ни исследователь, ни люди, связанные с исследованием или лечением, не будут знать, какую терапию получит каждый пациент.

7.2 Расчет выборки. Исследователи основывали расчет выборки на статье, опубликованной Джабодоном и его сотрудниками.

Используя формулу разницы средних: (Альфа). Оценка размера выборки для двух хвостов n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Где:

Zα = значение z, связанное с α = 0,05 (извлечено из справочных таблиц) Zβ = значение z, связанное с β = 0,20 (степень 80%). SD = стандартное отклонение µ0 = среднее значение группы A µ1 = среднее значение группы B

Согласно примеру, подставляя значения. Это будет следующим образом:

Zα = 1,96 Zβ = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 µ1 = 166 ± 59

В каждую группу необходимо включить 39 пациентов, если желательно получить статистическую мощность 80% с ошибкой α 0,05. Если желательно достичь большей мощности, т. е. 99% с ошибкой α, равной 0,01, следует включить 107 на группу. Чтобы обнаружить среднюю разницу в -141, стремясь добиться улучшения оксигенации с использованием севофлурана, используя соотношение PaO2/FIO2.

8.1 Рандомизация. Человек, не входящий в исследовательскую группу, будет рандомизировать пациентов путем простого выбора двух препаратов, как только будет запрошена их госпитализация в отделение интенсивной терапии. Исследователи не будут проводить ослепление исследователей, поскольку для использования севофлюрана требуется внешний компьютер, который нельзя воспроизвести для контрольной группы.

8.2 Определение выполняемого маневра. Экспериментальная группа: будет получать седацию севофлураном со скоростью инфузии для поддержания МАК 0,7 и фентанилом 1 мкг/кг/час Контрольная группа: будет получать седацию пропофолом в дозах 20-50 мкг/кг/мин и фентанилом в дозах 1-2 мкг /кг/час.

Для обеих групп дозы будут титровать для поддержания показателя RASS от -3 до -4 в обеих группах.

Обе группы будут получать цисатракурий в виде непрерывной инфузии от 3 до 5 мкг/кг/мин в течение 48 часов. Исследователи будут поддерживать седацию для обеих групп по той же схеме в течение 48 часов, после чего препараты, используемые для седации, будут изменены по усмотрению врачей интенсивной терапии.

8.2 Оценка оксигенации. Первостепенной задачей исследования является оценка разницы в оксигенации в обеих группах, для чего будет использоваться расчет отношения PaO2/FiO2, взятия периферической артериальной крови, с FiO2 на уровне 100% через час после начала седации, соответствующей каждой группе, снова через 24 и 48 часов.

8.3 Влияние на механизм гипоксической легочной вазоконстрикции.

Гипоксическая легочная вазоконстрикция (ВПЧ) представляет собой сложный механизм, который отвечает на местное воздействие на кислородное истощение, вероятно, за счет прекапиллярной альвеолярной вазоконстрикции, опосредованной внутренними, симпатическими и, возможно, другими гуморальными агентами. Из-за сложности изучения этого механизма исследователи будут использовать суррогатные методы. Для этой цели рассматривается использование легочного сосудистого сопротивления, которое будет представлять изменения тонуса легочных сосудов и будет определяться инвазивно через легочный артериальный катетер (Swan-Ganz), для чего будет использоваться следующая формула:

PVR=(MPAP-LAP)/CO Где PVR = легочное сосудистое сопротивление, MPAP = среднее давление в легочной артерии, LAP = давление в левом предсердии или давление легочного заклинивания, а CO = сердечный выброс.

Исследовательская группа согласилась рассчитать ЛСС с использованием параметров, полученных с помощью катетера Свана-Ганца, потому что это золотой стандарт для изучения легочного кровообращения.

Другим суррогатным методом будет фракция шунта, для которой будет использоваться смешанная венозная кровь (взятая из легочной артерии) и системная артериальная кровь (взятая из лучевой артерии) с FiO2 (фракция вдыхаемого кислорода) 100%. Изменения механизма гипоксической вазоконстрикции будут отражаться увеличением или уменьшением доли короткого замыкания, для чего будет применяться следующая формула:

SCF = (CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2), где SF = доля шунта, CcO2 = содержание кислорода в капиллярах, CaO2 = содержание кислорода в артериальной крови и CvO2 = содержание кислорода в венозной крови.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Где Hb = концентрация Hb в г/дл, 1 представляет 100% насыщение гемоглобина на уровне альвеолярных капилляров, 0,0031 — константа разведения кислорода в плазме, а PaO2 — парциальное давление кислорода в периферической артериальной крови в мм рт.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Где SaO2 — насыщение кислородом периферической артериальной крови (численное значение), а paO2 — парциальное давление кислорода в периферической артериальной крови в мм рт.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Где SvO2 — насыщение кислородом смешанной венозной крови (численное значение), а PvO2 — парциальное давление кислорода на венозном уровне.

Фракция шунта была рассмотрена исследовательской группой как еще один суррогат для оценки явления гипоксической легочной вазоконстрикции, ингибирование которого привело бы к увеличению фракции шунта за счет обеспечения циркуляции крови через невентилируемые альвеолы. Фракция шунта будет зарегистрирована через один час после начала седации, соответствующей каждой группе, снова через 24 и 48 часов.

8.4 Оценка функции правого желудочка. Исследователи оценят функцию правого желудочка, определив инвазивные параметры катетера легочной артерии. Исследователи будут измерять параметры через час после начала седации для каждой группы, снова через 24 и 48 часов.

8.5 Определение противовоспалительного эффекта. Противовоспалительный эффект оценивают путем измерения в сыворотке крови интерлейкина 6 (ИЛ-6), С-реактивного белка (СРБ), ферритина, ДГЛ (молочной дегидрогеназы), взятых путем венепункции при поступлении, через 24 и 48 часов.

8.6 Измерение мертвого пространства (DS). Количественная латеральная капнография будет проводиться с помощью многопараметрического прибора Carescape B450 (General Electric, Финляндия).

Физиологическое мертвое пространство, выраженное в процентах, будет рассчитываться по формуле Бора:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Где DS = мертвое пространство, PaCO2 = парциальное давление артериального CO2 в мм рт.ст., PEtCO2 = давление CO2 в конце выдоха в мм рт.ст.

Измерения будут проводиться через час после начала седации для каждой группы, снова через 24 и 48 часов.

8.7 Мониторинг альвеолярной вентиляции.

Исследователи будут измерять парциальное давление СО2 в периферической артериальной крови и регистрировать значения после начала седации, соответствующие каждой группе, а также через 24 и 48 часов.

8.8 Механическая вентиляция.

Механическая вентиляция легких будет проводиться с помощью вентиляторов Mindray SV300 (Mindray, Китай) для контрольных групп, в случае экспериментальной группы, в связи с типом подключения, необходимого для фильтра с активированным углем, вентиляторы Avea (Carefusion, United США) или Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Германия).

После интубации исследователи проведут маневр рекрутмента по лестнице.

8.8.1 Маневр рекрутмента по лестнице.

Режим поддержки давления будет запрограммирован с давлением на вдохе 15 см вод. ПДКВ увеличивается до 30 см вод. ст. в течение 1 минуты и, наконец, ПДКВ увеличивается до 35 см вод. ст. в течение 1 минуты.

8.8.2 Титрование ПДКВ.

После маневра альвеолярного рекрутмента ПДКВ будет титроваться на основе наилучшего соответствия (по нисходящей моде).

В режиме вспомогательного управления по объему с замедленным потоком (не все аппараты ИВЛ предлагали вариант с непрерывным потоком) объем 6 мл/кг прогнозируемого веса будет запрограммирован по следующей формуле:

Мужчины = 50 + [0,91 х (размер в см - 152,4)] Женщины = 45,5 + [0,91 х (размер в см - 152,4)]

Частота дыхания будет запрограммирована на 20 вдохов в минуту с соотношением вдох:выдох (IRR) 1:2, FiO2 100%, PEEP 23 см H2O. Выбранное ПДКВ будет поддерживаться в течение 1 минуты, и будет измеряться податливость легких с паузой вдоха в 3 секунды, которая будет записана, в общей сложности 3 минуты будут завершены с выбранным ПДКВ, после чего будет уменьшено 3 см водного столба, повторяя этот процесс. пока не будет достигнута наилучшая растяжимость. Наилучшая статическая податливость, которая будет зарегистрирована, и ПДКВ будет запрограммировано на 2 см H2O выше ПДКВ, при котором была достигнута наилучшая податливость. После титрования ПДКВ оно не будет изменено в течение 48 часов, за исключением случаев, когда целевые значения давления в дыхательных путях не поддерживаются (давление альвеолярной проводимости или давление плато).

8.8.3 Цели искусственной вентиляции легких: Дыхательный объем вентиляции рассчитывается из расчета 6 мл/кг прогнозируемого веса. Давление плато = или <27 см вод. ст. Давление альвеолярной проводимости = или <14 см вод. Свернуть автоматический ПДКВ 3.8.4 Измерения механики легких и параметров вентиляции.

С помощью программных инструментов аппарата ИВЛ будут выполнены следующие измерения:

Давление плато (Pplt) с помощью 3-секундной паузы на вдохе.

Альвеолярное движущее давление (DP): по следующей формуле:

DP=Pplt-PEEP

Статическая податливость (Cest) = по следующей формуле:

Cest = Дыхательный объем/DP Сопротивление дыхательных путей (исходное), которое будет рассчитываться по следующей формуле. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Где Ppk — это пиковое давление, Pplt — давление плато, а поток — это объем, поступающий в систему во время вдоха за одну секунду.

Исследователи будут записывать минутный объем и частоту дыхания.

Исследователи будут записывать измерения Dp, Cest и Pplt через 1 час после начала соответствующей седации и снова через 24 и 48 часов.

Исследователи документируют средний минутный объем и частоту дыхания в 1-й и 2-й дни.

8.8.5 Вентиляция в положении лежа.

Пациенты, у которых через 24 часа после рекрутмента и маневра титрования ПДКВ соотношение PaO2/FiO2 <150 мм рт.ст., будут кандидатами на ИВЛ в положении лежа.

8.9 Ингаляционная седация Устройство AnaConda (Sedana Medical, Ирландия) помещается между эндотрахеальной трубкой и контуром вентилятора. Линия для введения анестетика присоединена к шприцу, откуда анестетик (севофлуран) будет подаваться к указанному устройству. Линия проб будет подведена к газоанализатору анестетика для контроля МАК (концентрация анестетика в конце выдоха «ЕЕС»). Отверстие для выхода анестезирующего газа будет прикреплено к контейнеру с абсорбирующим материалом.

Наполнение шприца и продувка инфузионной линии: инфузионные линии и линия отбора проб должны поставляться производителем AnaConda, поскольку летучие анестетики могут растворять пластиковые материалы. Шприцы необходимо наполнять с помощью специального адаптера, который надевается на флакон с анестетиком, не допуская утечек во избежание загрязнения окружающей среды. Поскольку инфузионная линия имеет мертвое пространство объемом 1,2 мл, в инфузионном насосе будет запрограммирован болюс. После того, как линия будет очищена, скорость инфузии будет скорректирована до минутного объема или МАК анестетика. Скорость будет составлять от 2 до 10 мл/час или до достижения МАК 0,7.

Нежелательные эффекты при использовании AnaConda:

Увеличение мертвого пространства (приблизительно 100 мл) Гемодинамические эффекты при передозировке. Эффекты введения севофлурана Лекарственные взаимодействия с севофлураном. Нет данных о взаимодействии с другими препаратами, кроме тех, которые указаны в техническом паспорте анестетика.

8.10 Мониторинг гемодинамики и регистрация давления. Для измерения и регистрации давлений будут использоваться многопараметрические мониторы Carescape B450 (General Electric, Финляндия), а также стандартные датчики для измерения инвазивных давлений.

Всем пациентам через левый внутренний яремный доступ будет установлен центральный венозный катетер (трехпросветный) 7 Fr и длиной 20 см (Teleflex, США), а также катетер легочной артерии 7 Fr типа Swan-Ganz и 110 см. (Edwards Lifesciences, США) с использованием чрескожных интродьюсеров длиной 11 см 8 Fr (Teleflex, США) через правую внутреннюю яремную вену.

Для венозной канюляции будет использоваться модифицированная методика Сельдингера с ультразвуковым контролем с линейным датчиком L-38 5-10 МГц (Fujifilm Sonosite Europe, Нидерланды) с ультразвуковым устройством Sonosite SII (Fujifilm Sonosite Europe, Нидерланды). После установки венозных катетеров будет сделан портативный рентген грудной клетки, чтобы подтвердить, что эти катетеры находятся в обычном положении, и исключить осложнения.

Будут выполнены следующие измерения: систолическое и диастолическое давление в легочной артерии (PASP, PADP соответственно), центральное венозное давление (CVP), давление окклюзии легочной артерии (PAOP), сопротивление легочных сосудов (PVR), системное сосудистое сопротивление (SVR), правая инсультная работа желудочка (RVSW) и работа левого желудочка (LVSW). Ударный объем (и сердечный выброс) будет рассчитываться с использованием метода термодилюции, усредняющего три последовательные инъекции 10 мл 0,9% солевого раствора.

Измерения будут проводиться двумя операторами и будут записаны через час после начала седации для каждой группы, а также через 24 и 48 часов. В случае систолического, диастолического и среднего давления будут записаны средние значения через 24 и 48 часов.

Запись будет сделана через час после начала седации, назначенной каждой группе, через 24 и 48 часов после средних показателей среднего системного артериального давления.