Effekter i iltning og hypoxisk pulmonal vasokonstriktion i ARDS sekundært til SARS-CoV2 (COVID-19)

Baggrund.

Lungen er det vigtigste organ, der er ramt af SARS-COV-2-virusinfektionen, i en observationsundersøgelse blev det rapporteret, at op til 42% af patienterne udviklede ARDS, og af disse krævede op til 81% intensiv behandling. Dødeligheden rapporteret i begyndelsen af ​​pandemien for patienter med ARDS sekundært til COVID-19 var tæt på 90 %, men en nylig undersøgelse placerer dødeligheden til 32 %, et tal, der er relateret til det rapporterede for ARDS af andre ætiologier.

Indtil nu har få interventioner vist sig at have en indvirkning på dødeligheden af ​​patienter med ARDS (uanset ætiologi) i mekanisk ventilation: velovervejet brug af PEEP (tryk ved slutningen af ​​eksspiration), ventilation med lavt tidalvolumen (6 ml/ kg forudsagt vægt), begrænse plateautrykket (Pplt) til mindre end 30 cmH2O, opretholde alveolært ledningstryk (DP) <15cmH2O og tidlig brug af ventilation i liggende stilling.

Brugen af ​​alveolære rekrutteringsmanøvrer og neuromuskulær blokade, selvom det er kontroversielt, anvendes i vid udstrækning med varierende indvirkning på dødeligheden. Brugen af ​​VV ECMO (venøs venøs konfiguration ekstrakorporal oxygeneringsmembran), ECCO2R (ekstrakorporal carbondioxidfjernelse) og NO (nitrogenoxid) systemer er begrænset af tilgængelighed og høje omkostninger med inkonsekvente resultater i dødelighed i ARDS.

Derfor har søgningen efter andre omkostningseffektive strategier til behandling af ARDS ført til overvejelser i de senere år om brug af andre lægemidler såsom flygtige anæstetika.

Jabaudon et al. gennemførte et studie af sedation med sevofluran hos patienter med ARDS, hvor de dokumenterede en forbedring af PaO2/FiO2-forholdet i de første to dage sammenlignet med patienter, der blev bedøvet med midazolam. Det skal præciseres, at undersøgelsen ikke viste nogen forskel i dødelighed mellem de to grupper, men dette kan tilskrives antallet af inkluderede forsøgspersoner (n = 50).

Sevofluran tilbyder flere fordele som beroligende middel hos ARDS-patienter på mekanisk ventilation. De undertrykker den ventilatoriske reaktion på hypoxi og hyperkapni med en dosis- og tidsafhængig effekt. Responsen på hypoxi ændres fra 0,1 MAC (minimum alveolær koncentration) af det halogenerede middel og forsvinder over 1,1 MAC med moderat effekt på hyperkapni. Det er en potent bronkodilatator, der forstærker effekten af ​​neuromuskulære blokkere og har kardiobeskyttende egenskaber.

Der er dog potentielle ulemper ved sevofluran, depression af hjertets kontraktile funktion er blevet observeret i dyremodeller, såvel som dosisafhængig lusitropisk ændring og hæmning af de mekanismer, der letter hypoxisk pulmonal vasokonstriktion (HPV).

I øjeblikket er antiinflammatoriske egenskaber af sevofluran blevet dokumenteret i dyremodeller med ARDS, med en signifikant reduktion af cytokiner såsom IL-1b (interleukin 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (tumornekrosefaktor-alfa) , TGF-b (transformerende vækstfaktor-beta) blandt andre. Disse resultater blev også bekræftet hos mennesker af Jabaudon et al.

Udtalelse af problemet. Eksperimentelle beviser i dyremodeller og med mennesker afslører den anti-inflammatoriske virkning af sevofluran på pulmonal niveau med forbedring af iltning i omgivelserne af respiratory distress syndrome hos voksne uanset dets ætiologi.

I lyset af den globale nødsituation på grund af COVID-19 har brugen af ​​sevofluran potentiale til at afbøde manglen på beroligende medicin, fremme helbredelse af patienter med ARDS og potentielt reducere dødeligheden.

Derfor er det relevant at definere effekten af ​​sevofluran på hjertefunktionen, især på højre ventrikel, såvel som dets evne til at dæmpe den hypoxiske vasokonstriktionsmekanisme, da det ville gøre det muligt at etablere dets risikoprofil i denne population og standardisere dets anvendelse.

Primært mål. For at bestemme, om sedation med sevofluran forbedrer iltningen uden at frembringe væsentlige ændringer i mekanismen for hypoxisk vasokonstriktion (bestemt af ændringer i pulmonal vaskulær modstand) eller i højre ventrikelfunktion.

5.1 Sekundære mål: Sammenlign effekten af ​​sevoflurans lungekredsløb mod Propofol.

Sammenlign effekten på højre ventrikulær funktion af sevofluran versus Propofol.

Sammenlign antiinflammatorisk effekt (bestemt af serumniveauer af IL-6, CRP, ferritin, DHL) af sevofluran mod propofol.

Patienter og metoder.

7.1 Randomisering Simpel randomisering vil blive udført ved hjælp af en kuvert indeholdende hvert beroligende middel med 2 behandlingsgrupper, i alt 11 patienter vil blive placeret i hver gruppe. I betragtning af 5 % tab ved hjælp af formlen: Prøve justeret til tab = n (1/1 - R) n = antal forsøgspersoner uden tab R = forventet andel af tab En person uden for undersøgelsen vil placere den angivne behandling i identiske uigennemsigtige kuverter nummereret 1 til 22 og derefter i en lukket boks. Efterforskerne vil bruge kuverterne fortløbende med den indikerede terapi. Hverken forskeren eller de personer, der er relateret til undersøgelsen eller behandlingen, vil vide, hvilken terapi hver patient vil modtage.

7.2 Prøveberegning: Efterforskerne baserede prøveberegningen på artiklen publiceret af Jabaudon og samarbejdspartnere.

Brug af formlen for middelforskellen: (Alfa). Prøvestørrelsesestimation for to haler n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Hvor:

Zα = værdien af ​​z relateret til α = 0,05 (udtrukket fra referencetabeller) Zβ = værdien af ​​z relateret til β = 0,20 (potens 80%). SD = standardafvigelse μ0 = gruppe A middel µ1 = middelværdi af gruppe B

I henhold til eksemplet erstatter værdierne. Det ville være som følger:

Za = 1,96 Zp = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 μ1 = 166 ± 59

Det er nødvendigt at inkludere 39 patienter i hver gruppe, hvis det ønskes at opnå 80 % statistisk styrke med en fejl α på 0,05. Hvis det ønskes at opnå større effekt, dvs. 99% med en fejl α på 0,01, skal 107 inkluderes pr. gruppe. For at detektere en gennemsnitlig forskel på -141 forbedres iltningen ved at bruge PaO2/FIO2-forholdet.

8.1 Randomisering. En person uden for forskningsgruppen vil randomisere patienterne gennem det simple udvælgelse af de to lægemidler, når deres indlæggelse på intensivafdelingen er anmodet om. Forskerne vil ikke udføre blindingen af ​​forskerne, da brugen af ​​sevofluran kræver en ekstern computer, som ikke kan replikeres for kontrolgruppen.

8.2 Definition af den manøvre, der skal udføres. Eksperimentel gruppe: vil modtage sedation med sevofluran med en infusionshastighed for at opretholde MAC på 0,7 og fentanyl 1 mcg/kg/time Kontrolgruppe: vil modtage sedation med Propofol i doser på 20-50 mcg/kg/min og fentanyl i doser på 1 til 2 mcg /kg/time.

For begge grupper vil doserne blive titreret for at opretholde en RASS-score mellem -3 til -4 i begge grupper.

Begge grupper vil modtage cisatracurium som en kontinuerlig infusion på 3 til 5 mcg/kg/min i 48 timer. Efterforskerne vil opretholde sedation for begge grupper med samme ordning i 48 timer, hvorefter de lægemidler, der anvendes til sedation, vil blive modificeret efter intensivlægernes skøn.

8.2 Evaluering af iltning. Det primære formål med undersøgelsen er at vurdere forskellen i iltning i begge grupper, hvortil beregningen af ​​PaO2/FiO2-forholdet vil blive brugt, idet der tages perifert arterielt blod, med FiO2 på 100 % en time efter sedationsstart svarende til hver gruppe igen ved 24 og 48 timer.

8.3 Effekt på mekanismen af ​​hypoxisk pulmonal vasokonstriktion.

Hypoksisk pulmonal vasokonstriktion (HPV) er en kompleks mekanisme, der reagerer på lokale effekter på iltsvind, sandsynligvis gennem prækapillær alveolær vasokonstriktion medieret af iboende, sympatiske og måske andre humorale midler. På grund af vanskeligheden ved at studere denne mekanisme, vil efterforskerne bruge surrogatmetoder. Til dette formål overvejes brugen af ​​pulmonal vaskulær modstand, som vil repræsentere ændringer i pulmonal vaskulær tonus og vil blive bestemt invasivt gennem et pulmonal arterielt kateter (Swan-Ganz), for hvilket følgende formel vil blive brugt:

PVR=(MPAP-LAP)/CO Hvor PVR = pulmonal vaskulær modstand, MPAP = middel pulmonal arterietryk, LAP = venstre atrielt tryk eller pulmonært kiletryk og CO = cardiac output.

Forskergruppen blev enige om at beregne PVR ved hjælp af parametre opnået af Swan-Ganz kateteret, fordi det er guldstandarden for undersøgelse af lungekredsløb.

En anden surrogatmetode vil være shuntfraktionen, hvortil der vil blive brugt blandet veneblod (udtaget fra lungearterien) og systemisk arterielt blod (udtaget fra radialarterien) med en FiO2 (inspireret oxygenfraktion) på 100%. Ændringer i den hypoxiske vasokonstriktionsmekanisme vil blive afspejlet som en stigning eller et fald i kortslutningsfraktionen, for ovenstående vil følgende formel blive anvendt:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Hvor SF = Shuntfraktion, CcO2 = kapillært iltindhold, CaO2 = arterielt iltindhold og CvO2 = venøst ​​iltindhold.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Hvor Hb = Hb-koncentration i g/dL, 1 repræsenterer 100 % mætning af hæmoglobin på niveauet af de alveolære kapillærer, 0,0031 er oxygenfortyndingskonstanten i plasma og PaO2 er det perifere arterielle oxygenpartialtryk i mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Hvor SaO2 er den perifere arterielle oxygenmætning (numerisk værdi), og paO2 er det perifere arterielle oxygenpartialtryk i mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Hvor SvO2 er den blandede venøse iltmætning (numerisk værdi) og PvO2 er partialtrykket af ilt på venøst ​​niveau.

Shuntfraktionen blev af forskergruppen betragtet som et andet surrogat til at evaluere fænomenet hypoxemisk pulmonal vasokonstriktion, hæmningen af ​​denne ville frembringe en stigning i shuntfraktionen ved at tillade blodcirkulation gennem ikke-ventilerede alveoler. Shuntfraktionen vil blive registreret en time efter start af sedation svarende til hver gruppe, igen ved 24 og 48 timer.

8.4 Evaluering af højre ventrikelfunktion. Efterforskerne vil vurdere den højre ventrikulære funktion ved at bestemme invasive parametre for pulmonalarteriekateteret. Efterforskerne vil måle parametre en time efter starten af ​​sedation for hver gruppe, igen ved 24 og 48 timer.

8.5 Bestemmelse af den antiinflammatoriske effekt. Den antiinflammatoriske effekt vurderes med serummåling af interleukin 6 (IL-6), C-reaktivt protein (CRP), ferritin, DHL (mælkesyredehydrogenase), taget ved venepunktur ved indlæggelse, efter 24 og 48 timer.

8.6 Måling af dødt rum (DS). Kvantitativ lateral flow kapnografi vil blive udført gennem en Carescape B450 multiparametrisk (General Electric, Finland).

Det fysiologiske dødrum udtrykt i procent vil blive beregnet ved hjælp af Bohr-formlen:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Hvor DS = dødt rum, PaCO2 = partialtryk af arteriel CO2 i mmHg, PEtCO2 = sluttidal CO2-tryk i mmHg.

Målinger vil blive foretaget en time efter starten af ​​sedationen for hver gruppe, igen ved 24 og 48 timer.

8.7 Alveolær ventilationsovervågning.

Efterforskerne vil måle partialtrykket af CO2 ved det perifere arterielle blod, og værdierne vil blive registreret efter start af sedation svarende til hver gruppe, samt ved 24 og 48 timer.

8.8 Mekanisk ventilation.

Mekanisk ventilation vil blive udført med Mindray SV300 ventilatorer (Mindray, Kina) for kontrolgruppernes tilfælde, for forsøgsgruppen, på grund af den type forbindelse, der kræves til det aktive kulfilter, Avea ventilatorer (Carefusion, United States) stater) vil blive brugt eller Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Tyskland).

Efter intubation vil efterforskerne udføre en rekrutteringsmanøvre på trapper.

8.8.1 Manøvre for rekruttering af trapper.

Trykassistentstyringstilstand vil blive programmeret med et inspiratorisk tryk på 15 cm H2O, respirationsfrekvens på 10 vejrtrækninger pr. minut, inspiration-ekspirationsforhold (IRR) 1:1, FiO2 100 % og PEEP på 25 cm H2O i 1 minut, derefter PEEP øges til 30 cm H2O i 1 minut og til sidst vil PEEP øges til 35 cm H2O i 1 minut.

8.8.2 PEEP-titrering.

Efter den alveolære rekrutteringsmanøvre vil PEEP blive titreret baseret på den bedste overensstemmelse (faldende måde).

I hjælpestyringstilstand efter volumen med decelereret flow (ikke alle ventilatorer, der bruges til at tilbyde en kontinuerlig flow-mulighed), vil en volumen på 6 ml/kg forudsagt vægt blive programmeret med følgende formel:

Mænd = 50 + [0,91 x (størrelse i cm-152,4)] Kvinder = 45,5 + [0,91 x (størrelse i cm-152,4)]

Respirationsfrekvensen vil blive programmeret til 20 vejrtrækninger i minuttet med 1:2 inspiration: udånding (IRR), FiO2 100%, PEEP på 23cmH2O. Den valgte PEEP vil blive opretholdt i 1 minut og lungecompliance vil blive målt med en inspiratorisk pause på 3 sekunder, som vil blive registreret, i alt 3 minutter vil blive afsluttet med den valgte PEEP, hvorefter 3cmH2O vil blive reduceret, gentagelse af denne proces indtil den bedste udstrækbarhed er opnået. Den bedste statiske overensstemmelse, som vil blive registreret, og PEEP vil blive programmeret 2cmH2O over den PEEP, hvor den bedste overensstemmelse er opnået. Når PEEP er blevet titreret, vil det ikke blive ændret inden for 48 timer, medmindre luftvejstrykmålene ikke opretholdes (alveolært ledningstryk eller plateautryk).

8.8.3 Formål med mekanisk ventilation: Tidalvolumenventilation beregnet til 6ml/kg forudsagt vægt. Plateautryk = eller <27 cmH2O Alveolært ledningstryk = eller <14 cmH2O FiO2 for at opretholde SpO2 mellem 92 og 94 % arteriel pH> 7,25. Minimer Auto-PEEP 3.8.4 Målinger af lungemekanik og ventilationsparametre.

Følgende målinger vil blive foretaget gennem ventilatorens softwareværktøjer:

Plateautryk (Pplt) ved at anvende en 3-sekunders inspiratorisk pause.

Alveolært drivtryk (DP): ved hjælp af følgende formel:

DP=Pplt-PEEP

Statisk overensstemmelse (Cest) = ved følgende formel:

Cest=Tidalvolumen/DP Luftvejsmodstand (Raw), som vil blive beregnet ved hjælp af følgende formel. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Hvor Ppk er spidstrykket, Pplt er plateautrykket, og flow er det volumen, der kommer ind i systemet under inspiration på et sekund.

Efterforskerne vil registrere minutvolumen og respirationsfrekvens.

Efterforskerne vil registrere målingen af ​​Dp, Cest og Pplt 1 time efter starten af ​​den tilsvarende sedation og igen ved 24 og 48 timer.

Efterforskerne vil dokumentere det gennemsnitlige minutvolumen og respirationsfrekvens på dag 1 og 2.

8.8.5 Ventilation i liggende stilling.

Patienter, som efter 24 timer efter rekrutterings- og PEEP-titreringsmanøvren har et PaO2/FiO2-forhold <150 mmHg, vil være kandidater til ventilation i liggende stilling.

8.9 Inhalationssedation AnaConda-apparatet (Sedana Medical, Irland) placeres mellem endotracheal-tuben og ventilatorkredsløbet. Bedøvelsesinfusionsslangen er fastgjort til en sprøjte, hvorfra bedøvelsesmidlet (sevofluran) vil blive leveret til nævnte anordning. Prøveledningen vil blive ført til anæstesigasanalysatoren for MAC-kontrol (slutekspiratorisk koncentration "EEC" af bedøvelsesmidlet). Udløbsåbningen til bedøvelsesgas vil blive fastgjort til beholderen med absorberende materiale.

Fyldning af sprøjten og udrensning af infusionsslangen: Infusionsslangerne og prøveslangen skal leveres af producenten AnaConda, da flygtige bedøvelsesmidler kan opløse plastmaterialer. Sprøjterne skal fyldes med den specielle adapter, som er placeret på anæstesiflasken, for at undgå lækager for at undgå miljøforurening. Da infusionsslangen har et dødrum på 1,2 ml i volumen, vil en bolus blive programmeret i infusionspumpen. Når ledningen er blevet renset, vil infusionshastigheden blive justeret til minutvolumen eller MAC af bedøvelsesmidlet. Hastigheden vil være mellem 2 og 10 ml/time eller indtil opnåelse af en MAC 0,7.

Uønskede effekter ved brug af AnaConda:

Øget dødrum (ca. 100 ml) Hæmodynamiske effekter i tilfælde af overdosering. Virkninger af administration af sevofluran Lægemiddelinteraktioner med sevofluran. Der er ingen tegn på interaktion med andre lægemidler end dem, der er angivet i det tekniske datablad for anæstesi.

8.10 Hæmodynamisk overvågning og trykregistrering. Carescape B450 multiparametriske monitorer (General Electric, Finland) vil blive brugt til måling og registrering af tryk, samt standardtransducere til måling af invasive tryk.

Et centralt venekateter (triple-lumen) på 7 Fr og 20 cm i længden (Teleflex, USA) vil blive installeret for alle patienter gennem venstre indre halsadgang, samt et 7 Fr Swan-Ganz type lungearteriekateter og 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) ved hjælp af 11 cm lange 8 Fr perkutane introducers (Teleflex, USA) gennem den højre indre halsvene.

Til venøs kanylering vil en modificeret Seldinger-teknik blive brugt med ultralydsvejledning med en 5-10 MHz lineær transducer L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Holland) med en Sonosite SII ultralydsenhed (Fujifilm Sonosite Europe, Holland). Efter placeringen af ​​venekatetre vil der blive taget en bærbar røntgen af ​​thorax for at bekræfte, at disse katetre har den sædvanlige position og udelukke komplikationer.

Følgende målinger vil blive udført: pulmonal arterie systolisk og diastolisk tryk (henholdsvis PASP, PADP), central venøst ​​tryk (CVP), pulmonal arterie okklusionstryk (PAOP), pulmonal vaskulær modstand (PVR), systemisk vaskulær modstand (SVR), højre ventrikulært slagarbejde (RVSW) og venstre ventrikelarbejde (LVSW). Slagvolumen (og hjertevolumen) vil blive beregnet ved hjælp af termofortyndingsteknikken med et gennemsnit af tre på hinanden følgende injektioner med 10 ml 0,9 % saltvandsopløsning.

Målinger vil blive foretaget af to operatører og vil blive registreret en time efter starten af ​​sedationen for hver gruppe og ved 24 og 48 timer. I tilfælde af systolisk, diastolisk og middeltryk vil gennemsnittet ved 24 og 48 timer blive registreret.

Registreringen vil blive foretaget en time efter starten af ​​den sedation, der er tildelt hver gruppe, 24 og 48 timer efter gennemsnittet af det gennemsnitlige systemiske arterielle tryk.