Auswirkungen auf die Sauerstoffversorgung und hypoxische pulmonale Vasokonstriktion bei ARDS als Folge von SARS-CoV2 (COVID-19)

Hintergrund.

Die Lunge ist das Hauptorgan, das bei der SARS-COV-2-Virusinfektion betroffen ist. In einer Beobachtungsstudie wurde berichtet, dass bis zu 42 % der Patienten ARDS entwickelten und von diesen bis zu 81 % eine intensivmedizinische Behandlung benötigten. Die zu Beginn der Pandemie gemeldete Sterblichkeit für Patienten mit ARDS als Folge von COVID-19 lag bei fast 90 %, eine kürzlich durchgeführte Studie beziffert die Sterblichkeit jedoch auf 32 %, eine Zahl, die mit der für ARDS anderer Ätiologien gemeldeten Zahl verwandt ist.

Bisher haben nur wenige Interventionen einen Einfluss auf die Sterblichkeit von Patienten mit ARDS (jeglicher Ätiologie) bei mechanischer Beatmung gezeigt: vernünftiger Einsatz von PEEP (Druck am Ende der Exspiration), Beatmung mit niedrigem Tidalvolumen (6 ml/ kg vorhergesagtes Gewicht), Begrenzung des Plateaudrucks (Pplt) auf weniger als 30 cmH2O, Aufrechterhaltung des alveolären Leitungsdrucks (DP) < 15 cmH2O und frühzeitiger Einsatz der Beatmung in Bauchlage.

Die Verwendung von alveolären Rekrutierungsmanövern und neuromuskulärer Blockade ist, obwohl umstritten, weit verbreitet und hat unterschiedliche Auswirkungen auf die Mortalität. Die Verwendung von VV ECMO (veno-venöse Konfiguration extrakorporale Oxygenierungsmembran), ECCO2R (extrakorporale Kohlendioxidentfernung) und NO (Stickstoffoxid)-Systemen sind durch Verfügbarkeit und hohe Kosten begrenzt, mit uneinheitlichen Ergebnissen bei der Sterblichkeit bei ARDS.

Daher hat die Suche nach anderen kostengünstigen Strategien zur Behandlung von ARDS dazu geführt, dass in den letzten Jahren die Verwendung anderer Arzneimittel, wie z. B. flüchtiger Anästhetika, in Erwägung gezogen wurde.

Jabaudonet al. führten eine Studie zur Sedierung mit Sevofluran bei Patienten mit ARDS durch, in der sie eine Verbesserung des PaO2/FiO2-Verhältnisses in den ersten beiden Tagen im Vergleich zu mit Midazolam sedierten Patienten dokumentierten. Es sollte klargestellt werden, dass die Studie keinen Unterschied in der Sterblichkeit zwischen den beiden Gruppen zeigte, dies kann jedoch auf die Anzahl der eingeschlossenen Probanden (n = 50) zurückgeführt werden.

Sevofluran bietet mehrere Vorteile als Beruhigungsmittel bei ARDS-Patienten unter mechanischer Beatmung. Sie dämpfen die Atmungsreaktion auf Hypoxie und Hyperkapnie mit einer dosis- und zeitabhängigen Wirkung. Die Reaktion auf Hypoxie ändert sich ab 0,1 MAC (minimale alveoläre Konzentration) des halogenierten Wirkstoffs und verschwindet über 1,1 MAC, mit moderaten Auswirkungen auf Hyperkapnie. Es ist ein starker Bronchodilatator, der die Wirkung von neuromuskulären Blockern potenziert und kardioprotektive Eigenschaften hat.

Es gibt jedoch potenzielle Nachteile von Sevofluran, eine Verringerung der kardialen Kontraktionsfunktion wurde in Tiermodellen beobachtet, sowie eine dosisabhängige lusitrope Veränderung und Hemmung der Mechanismen, die eine hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) erleichtern.

Derzeit wurden entzündungshemmende Eigenschaften von Sevofluran in Tiermodellen mit ARDS dokumentiert, mit einer signifikanten Reduktion von Zytokinen wie IL-1b (Interleukin 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (Tumor-Nekrose-Faktor-alpha) B. TGF-b (transformierender Wachstumsfaktor-beta) unter anderem. Diese Befunde wurden auch beim Menschen von Jabaudon et al.

Problemstellung. Experimentelle Beweise in Tiermodellen und beim Menschen zeigen die entzündungshemmende Wirkung von Sevofluran auf pulmonaler Ebene mit einer Verbesserung der Sauerstoffversorgung beim Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, unabhängig von seiner Ätiologie.

Angesichts des weltweiten Ausnahmezustands aufgrund von COVID-19 hat die Verwendung von Sevofluran das Potenzial, den Mangel an Beruhigungsmitteln zu mildern, die Genesung von Patienten mit ARDS zu fördern und möglicherweise die Sterblichkeit zu senken.

Daher ist es wichtig, die Wirkung von Sevofluran auf die Herzfunktion, insbesondere auf den rechten Ventrikel, sowie seine Fähigkeit zur Abschwächung des hypoxischen Vasokonstriktionsmechanismus zu definieren, da dies die Festlegung seines Risikoprofils in dieser Population und die Standardisierung seiner Anwendung ermöglichen würde.

Primäres Ziel. Um zu bestimmen, ob eine Sedierung mit Sevofluran die Oxygenierung verbessert, ohne signifikante Veränderungen des Mechanismus der hypoxischen Vasokonstriktion (bestimmt durch Veränderungen des pulmonalen Gefäßwiderstands) oder der rechtsventrikulären Funktion hervorzurufen.

5.1 Sekundäre Ziele: Vergleichen Sie die Wirkung von Sevofluran auf den Lungenkreislauf mit Propofol.

Vergleichen Sie die Wirkung von Sevofluran auf die rechtsventrikuläre Funktion mit der von Propofol.

Vergleichen Sie die entzündungshemmende Wirkung (bestimmt durch Serumspiegel von IL-6, CRP, Ferritin, DHL) von Sevofluran mit Propofol.

Patienten und Methoden.

7.1 Randomisierung Eine einfache Randomisierung wird unter Verwendung eines Umschlags durchgeführt, der jedes Beruhigungsmittel mit 2 Behandlungsgruppen enthält, insgesamt werden 11 Patienten in jeder Gruppe platziert. Unter Berücksichtigung von 5 % Verlusten nach der Formel: An Verluste angepasste Stichprobe = n (1/1 - R) n = Anzahl der Probanden ohne Verluste R = erwarteter Anteil an Verlusten Eine Person außerhalb der Studie legt die angegebene Therapie in identische undurchsichtige, nummerierte Umschläge 1 bis 22 und dann in einer geschlossenen Box. Die Prüfärzte werden die Umschläge nacheinander mit der angezeigten Therapie verwenden. Weder der Forscher noch die mit der Studie oder der Behandlung in Verbindung stehenden Personen werden die Therapie kennen, die jeder Patient erhalten wird.

7.2 Beispielrechnung: Die Ermittler stützten die Beispielrechnung auf den von Jabaudon und Mitarbeitern veröffentlichten Artikel.

Unter Verwendung der Formel für die Differenz der Mittelwerte: (Alpha). Schätzung des Stichprobenumfangs für zwei Schwänze n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Woher:

Zα = Wert von z bezogen auf α = 0,05 (extrahiert aus Referenztabellen) Zβ = Wert von z bezogen auf β = 0,20 (Potenz von 80 %). SD = Standardabweichung μ0 = Mittelwert der Gruppe A μ1 = Mittelwert der Gruppe B

Gemäß dem Beispiel Ersetzen der Werte. Es wäre wie folgt:

Zα = 1,96 Zβ = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 µ1 = 166 ± 59

Es müssen 39 Patienten in jede Gruppe aufgenommen werden, wenn eine statistische Aussagekraft von 80 % mit einem Fehler α von 0,05 erreicht werden soll. Wenn eine größere Leistung erreicht werden soll, d. h. 99 % mit einem Fehler α von 0,01, sollten 107 pro Gruppe enthalten sein. Um eine durchschnittliche Differenz von -141 zu erkennen, versucht man zu erreichen, dass sich die Oxygenierung durch die Verwendung von Sevofluran verbessert, indem man das PaO2/FIO2-Verhältnis verwendet.

8.1 Randomisierung. Eine Person außerhalb der Forschungsgruppe randomisiert die Patienten durch die einfache Auswahl der beiden Medikamente, sobald ihre Aufnahme auf die Intensivstation beantragt wird. Die Forscher werden die Verblindung der Forscher nicht vornehmen, da die Verwendung von Sevofluran einen externen Computer erfordert, der für die Kontrollgruppe nicht repliziert werden kann.

8.2 Definition des durchzuführenden Manövers. Versuchsgruppe: erhält Sedierung mit Sevofluran mit einer Infusionsrate zur Aufrechterhaltung der MAC von 0,7 und Fentanyl 1 mcg/kg/Stunde Kontrollgruppe: erhält Sedierung mit Propofol in Dosen von 20-50 mcg/kg/min und Fentanyl in Dosen von 1 bis 2 mcg /kg/Stunde.

Für beide Gruppen werden die Dosen titriert, um einen RASS-Wert zwischen -3 und -4 in beiden Gruppen aufrechtzuerhalten.

Beide Gruppen erhalten Cisatracurium als kontinuierliche Infusion von 3 bis 5 mcg/kg/min für 48 Stunden. Die Ermittler werden die Sedierung für beide Gruppen mit dem gleichen Schema für 48 Stunden aufrechterhalten, danach werden die zur Sedierung verwendeten Medikamente nach Ermessen der Intensivmediziner modifiziert.

8.2 Bewertung der Oxygenierung. Das primäre Ziel der Studie ist die Beurteilung des Unterschieds in der Oxygenierung in beiden Gruppen, für die die Berechnung des PaO2 / FiO2-Verhältnisses verwendet wird, wobei peripheres arterielles Blut entnommen wird, wobei FiO2 bei 100 % eine Stunde nach Beginn der Sedierung entspricht jede Gruppe, wiederum um 24 und 48 Stunden.

8.3 Wirkung auf den Mechanismus der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion.

Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) ist ein komplexer Mechanismus, der auf lokale Wirkungen auf den Sauerstoffmangel wahrscheinlich durch eine präkapilläre alveoläre Vasokonstriktion reagiert, die durch intrinsische, sympathische und möglicherweise andere humorale Mittel vermittelt wird. Aufgrund der Schwierigkeit, diesen Mechanismus zu untersuchen, werden die Forscher Ersatzmethoden verwenden. Zu diesem Zweck wird die Verwendung des pulmonalen Gefäßwiderstands in Betracht gezogen, der Änderungen des pulmonalen Gefäßtonus darstellt und invasiv durch einen pulmonalarteriellen Katheter (Swan-Ganz) bestimmt wird, für den die folgende Formel verwendet wird:

PVR = (MPAP-LAP)/CO Wobei PVR = pulmonaler Gefäßwiderstand, MPAP = mittlerer Pulmonalarteriendruck, LAP = linksatrialer Druck oder pulmonaler Wedge-Druck und CO = Herzzeitvolumen.

Die Forschungsgruppe erklärte sich bereit, den PVR anhand von Parametern zu berechnen, die mit dem Swan-Ganz-Katheter erhalten wurden, da dies der Goldstandard für die Untersuchung des Lungenkreislaufs ist.

Eine weitere Surrogatmethode wird die Shuntfraktion sein, bei der gemischtes venöses Blut (entnommen aus der Pulmonalarterie) und systemisches arterielles Blut (entnommen aus der Radialarterie) mit einem FiO2 (inspirierter Sauerstoffanteil) von 100 % verwendet wird. Änderungen im hypoxischen Vasokonstriktionsmechanismus werden als Zunahme oder Abnahme des Kurzschlussanteils wiedergegeben, für das oben Gesagte wird die folgende Formel angewendet:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Wobei SF = Shunt-Fraktion, CcO2 = kapillarer Sauerstoffgehalt, CaO2 = arterieller Sauerstoffgehalt und CvO2 = venöser Sauerstoffgehalt.

CcO2 = 1,34 x Hb x 1 + 0,0031 x PaO2 Wobei Hb = Hb-Konzentration in g / dL, 1 steht für 100 % Hämoglobinsättigung auf Höhe der Alveolarkapillaren, 0,0031 ist die Sauerstoffverdünnungskonstante im Plasma und PaO2 ist der periphere arterielle Sauerstoffpartialdruck in mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Dabei ist SaO2 die periphere arterielle Sauerstoffsättigung (Zahlenwert) und paO2 der periphere arterielle Sauerstoffpartialdruck in mmHg.

CvO2 = 1,34 x Hb x SvO2 + 0,0031 x PvO2 Wobei SvO2 die gemischte venöse Sauerstoffsättigung (numerischer Wert) und PvO2 der Sauerstoffpartialdruck auf venöser Ebene ist.

Die Shunt-Fraktion wurde von der Forschungsgruppe als ein weiteres Surrogat betrachtet, um das Phänomen der hypoxämischen pulmonalen Vasokonstriktion zu bewerten, deren Hemmung eine Erhöhung der Shunt-Fraktion bewirken würde, indem eine Blutzirkulation durch nicht ventilierte Alveolen ermöglicht wird. Die Shunt-Fraktion wird eine Stunde nach Beginn der Sedierung entsprechend jeder Gruppe aufgezeichnet, wiederum nach 24 und 48 Stunden.

8.4 Bewertung der rechtsventrikulären Funktion. Die Untersucher beurteilen die rechtsventrikuläre Funktion, indem sie invasive Parameter des Pulmonalarterienkatheters bestimmen. Die Ermittler messen die Parameter eine Stunde nach Beginn der Sedierung für jede Gruppe, wiederum nach 24 und 48 Stunden.

8.5 Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung. Die entzündungshemmende Wirkung wird durch Serummessungen von Interleukin 6 (IL-6), C-reaktivem Protein (CRP), Ferritin, DHL (Milchsäuredehydrogenase), die bei der Aufnahme durch Venenpunktion entnommen werden, nach 24 und 48 Stunden beurteilt.

8.6 Totraummessung (DS). Quantitative Lateral-Flow-Kapnographie wird mit einem multiparametrischen Carescape B450 (General Electric, Finnland) durchgeführt.

Der prozentuale physiologische Totraum wird nach der Bohr-Formel berechnet:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Wobei DS = Totraum, PaCO2 = Partialdruck des arteriellen CO2 in mmHg, PEtCO2 = endtidaler CO2-Druck in mmHg.

Messungen werden eine Stunde nach Beginn der Sedierung für jede Gruppe durchgeführt, wiederum nach 24 und 48 Stunden.

8.7 Überwachung der alveolären Ventilation.

Die Untersucher messen den CO2-Partialdruck im peripheren arteriellen Blut und die Werte werden nach Beginn der Sedierung entsprechend jeder Gruppe sowie nach 24 und 48 Stunden aufgezeichnet.

8.8 Mechanische Belüftung.

Die maschinelle Beatmung erfolgt bei den Kontrollgruppen mit Beatmungsgeräten Mindray SV300 (Mindray, China), bei der Versuchsgruppe aufgrund der erforderlichen Anschlussart des Aktivkohlefilters mit Beatmungsgeräten Avea (Carefusion, United Staaten) oder Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Deutschland) verwendet werden.

Nach der Intubation führen die Untersucher ein Treppenrekrutierungsmanöver durch.

8.8.1 Treppenrekrutierungsmanöver.

Der Druckunterstützungs-Kontrollmodus wird dann mit einem Inspirationsdruck von 15 cm H2O, einer Atemfrequenz von 10 Atemzügen pro Minute, einem Inspirations-Exspirations-Verhältnis (IRR) 1: 1, FiO2 100 % und einem PEEP von 25 cm H2O für 1 Minute programmiert PEEP wird für 1 Minute auf 30 cmH2O erhöht und schließlich wird PEEP für 1 Minute auf 35 cmH2O erhöht.

8.8.2 PEEP-Titration.

Nach dem alveolären Rekrutierungsmanöver wird der PEEP basierend auf der besten Compliance (absteigender Modus) titriert.

Im Unterstützungssteuerungsmodus nach Volumen mit verzögertem Flow (nicht alle Beatmungsgeräte boten früher eine kontinuierliche Flow-Option) wird ein Volumen von 6 ml / kg des vorhergesagten Gewichts mit der folgenden Formel programmiert:

Männer = 50 + [0,91 x (Größe in cm-152,4)] Frauen = 45,5 + [0,91 x (Größe in cm-152,4)]

Die Atemfrequenz wird auf 20 Atemzüge pro Minute mit einem Verhältnis von Inspiration zu Exspiration (IRR) von 1: 2, FiO2 100 %, PEEP von 23 cmH2O programmiert. Der ausgewählte PEEP wird 1 Minute lang aufrechterhalten und die Lungencompliance wird mit einer Inspirationspause von 3 Sekunden gemessen, die aufgezeichnet wird, insgesamt 3 Minuten werden mit dem ausgewählten PEEP abgeschlossen, danach werden 3 cmH2O verringert, wobei dieser Vorgang wiederholt wird bis die beste Dehnbarkeit erreicht ist. Die beste statische Compliance, die aufgezeichnet wird, und der PEEP wird 2 cmH2O über dem PEEP programmiert, bei dem die beste Compliance erreicht wurde. Sobald der PEEP titriert wurde, wird er innerhalb von 48 Stunden nicht geändert, es sei denn, die Zielwerte für den Atemwegsdruck (alveolärer Leitungsdruck oder Plateaudruck) werden nicht eingehalten.

8.8.3 Ziele der mechanischen Beatmung: Atemzugvolumen der Beatmung berechnet auf 6ml/kg vorhergesagtes Gewicht. Plateaudruck = oder < 27 cmH2O Alveolarer Leitungsdruck = oder < 14 cmH2O FiO2, um SpO2 zwischen 92 und 94 % zu halten. Arterieller pH > 7,25. Auto-PEEP minimieren 3.8.4 Messungen der Lungenmechanik und Beatmungsparameter.

Die folgenden Messungen werden über die Softwaretools des Beatmungsgeräts durchgeführt:

Plateaudruck (Pplt) durch Anlegen einer 3-sekündigen Inspirationspause.

Alveolarer Antriebsdruck (DP): unter Verwendung der folgenden Formel:

DP=Pplt-PEEP

Statische Nachgiebigkeit (Cest) = nach folgender Formel:

Cest = Tidalvolumen/DP Atemwegswiderstand (roh), der anhand der folgenden Formel berechnet wird. RVA=(Ppk-Pplt)/Flow Wobei Ppk der Spitzendruck, Pplt der Plateaudruck und Flow das Volumen ist, das während der Einatmung in einer Sekunde in das System eintritt.

Die Ermittler werden das Minutenvolumen und die Atemfrequenz aufzeichnen.

Die Ermittler werden die Messung von Dp, Cest und Pplt 1 Stunde nach Beginn der entsprechenden Sedierung und erneut nach 24 und 48 Stunden aufzeichnen.

Die Untersucher dokumentieren das durchschnittliche Minutenvolumen und die Atemfrequenz an den Tagen 1 und 2.

8.8.5 Beatmung in Bauchlage.

Patienten, die 24 Stunden nach dem Rekrutierungs- und PEEP-Titrationsmanöver ein PaO2/FiO2-Verhältnis < 150 mmHg aufweisen, sind Kandidaten für die Beatmung in Bauchlage.

8.9 Inhalationssedierung Das AnaConda-Gerät (Sedana Medical, Irland) wird zwischen dem Endotrachealtubus und dem Beatmungskreislauf platziert. Die Anästhetikum-Infusionsleitung ist an einer Spritze befestigt, von wo aus das Anästhetikum (Sevofluran) an die Vorrichtung abgegeben wird. Die Probenleitung wird zur MAC-Kontrolle (End-exspiratorische Konzentration „EEC“ des Anästhetikums) zum Anästhesiegasanalysator geführt. Die Anästhesiegase-Auslassöffnung wird am Behälter mit absorbierendem Material angebracht.

Füllen der Spritze und Spülen der Infusionsleitung: Die Infusionsleitungen und die Probenahmeleitung müssen vom Hersteller AnaConda geliefert werden, da flüchtige Anästhetika Kunststoffe auflösen können. Die Spritzen müssen mit dem speziellen Adapter gefüllt werden, der auf die Anästhesieflasche aufgesetzt wird, um Lecks zu vermeiden, um eine Kontamination der Umwelt zu vermeiden. Da die Infusionsleitung einen Totraum von 1,2 ml Volumen hat, wird ein Bolus in der Infusionspumpe programmiert. Nachdem die Leitung gespült wurde, wird die Infusionsrate an das Minutenvolumen oder MAC des Anästhetikums angepasst. Die Rate liegt zwischen 2 und 10 ml/Stunde oder bis zum Erhalt eines MAC von 0,7.

Unerwünschte Wirkungen bei der Verwendung von AnaConda:

Erhöhter Totraum (ca. 100 ml) Hämodynamische Wirkungen im Falle einer Überdosierung. Wirkungen der Verabreichung von Sevofluran Arzneimittelwechselwirkungen mit Sevofluran. Es gibt keine Hinweise auf Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln als denen, die im technischen Datenblatt des Anästhetikums angegeben sind.

8.10 Hämodynamische Überwachung und Druckaufzeichnung. Carescape B450 multiparametrische Monitore (General Electric, Finnland) werden für die Messung und Aufzeichnung von Drücken sowie Standardwandler für die Messung von invasiven Drücken verwendet.

Ein zentraler Venenkatheter (Triple-Lumen) von 7 Fr und 20 cm Länge (Teleflex, USA) wird bei allen Patienten durch den linken inneren jugularen Zugang installiert, sowie ein 7 Fr Pulmonalarterienkatheter vom Typ Swan-Ganz und 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) unter Verwendung von 11 cm langen perkutanen Einführungsinstrumenten mit 8 Fr (Teleflex, USA) durch die rechte V. jugularis interna.

Für die venöse Kanülierung wird eine modifizierte Seldinger-Technik unter Ultraschallführung mit einem 5-10-MHz-Linearschallkopf L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Niederlande) mit einem Sonosite SII-Ultraschallgerät (Fujifilm Sonosite Europe, Niederlande) verwendet. Nach dem Legen der Venenkatheter wird eine tragbare Röntgenaufnahme des Brustkorbs angefertigt, um zu bestätigen, dass diese Katheter die übliche Position haben und Komplikationen auszuschließen.

Folgende Messungen werden durchgeführt: pulmonalarterieller systolischer und diastolischer Druck (PASP bzw. PADP), zentralvenöser Druck (CVP), pulmonalarterieller Verschlussdruck (PAOP), pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR), systemischer Gefäßwiderstand (SVR), rechts ventrikuläre Schlaganfallarbeit (RVSW) und linksventrikuläre Arbeit (LVSW). Das Schlagvolumen (und das Herzzeitvolumen) werden unter Verwendung der Thermodilutionstechnik berechnet, wobei drei aufeinanderfolgende Injektionen mit 10 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung gemittelt werden.

Die Messungen werden von zwei Bedienern durchgeführt und eine Stunde nach Beginn der Sedierung für jede Gruppe sowie nach 24 und 48 Stunden aufgezeichnet. Bei systolischem, diastolischem und mittlerem Druck werden die Mittelwerte nach 24 und 48 Stunden aufgezeichnet.

Die Aufzeichnung erfolgt eine Stunde nach Beginn der jeder Gruppe zugeordneten Sedierung, 24 und 48 Stunden nach den Mittelwerten des mittleren systemischen arteriellen Drucks.