Effekter på syresättning och hypoxisk pulmonell vasokonstriktion vid ARDS sekundärt till SARS-CoV2 (COVID-19)

Bakgrund.

Lungan är det huvudsakliga organ som påverkas av SARS-COV-2-virusinfektionen, i en observationsstudie rapporterades att upp till 42 % av patienterna utvecklade ARDS och av dessa krävde upp till 81 % intensivvårdsbehandling. Dödligheten som rapporterades i början av pandemin för patienter med ARDS sekundärt till COVID-19 var nära 90 %, men en nyligen genomförd studie placerar dödligheten på 32 %, en siffra som är relaterad till den som rapporterats för ARDS av andra etiologier.

Hittills har få interventioner visat sig ha en inverkan på dödligheten hos patienter med ARDS (av vilken etiologi som helst) vid mekanisk ventilation: förnuftig användning av PEEP (tryck i slutet av utandning), ventilation med låg tidalvolym (6 ml/ kg beräknad vikt), begränsa platåtrycket (Pplt) till mindre än 30 cmH2O, bibehålla alveolärt ledningstryck (DP) <15cmH2O och tidig användning av ventilation i bukläge.

Användningen av alveolära rekryteringsmanövrar och neuromuskulär blockad, även om det är kontroversiellt, används i stor utsträckning med varierande inverkan på dödligheten. Användningen av VV ECMO (Veno-venös konfiguration extrakorporealt oxygenation membran), ECCO2R (extracorporeal carbon dioxide removal) och NO (kväveoxid) system begränsas av tillgänglighet och höga kostnader med inkonsekventa resultat i dödlighet i ARDS.

Därför har sökandet efter andra kostnadseffektiva strategier för behandling av ARDS lett till att man under de senaste åren har övervägt användningen av andra läkemedel som flyktiga anestetika.

Jabaudon et al. genomförde en studie av sedering med sevofluran hos patienter med ARDS där de dokumenterade en förbättring av PaO2/FiO2-förhållandet under de första två dagarna jämfört med patienter som sederats med midazolam. Det bör förtydligas att studien inte visade någon skillnad i dödlighet mellan de två grupperna, men detta kan tillskrivas antalet inkluderade försökspersoner (n = 50).

Sevofluran erbjuder flera fördelar som lugnande medel hos ARDS-patienter på mekanisk ventilation. De undertrycker andningssvaret på hypoxi och hyperkapni med en dos- och tidsberoende effekt. Svaret på hypoxi ändras från 0,1 MAC (minsta alveolära koncentration) av det halogenerade medlet och försvinner över 1,1 MAC, med måttlig effekt på hyperkapni. Det är en potent luftrörsvidgare som förstärker effekten av neuromuskulära blockerare och har kardioprotektiva egenskaper.

Det finns dock potentiella nackdelar med sevofluran, depression av hjärtkontraktilfunktionen har observerats i djurmodeller, såväl som dosberoende lusitropisk förändring och hämning av mekanismerna som underlättar hypoxisk pulmonell vasokonstriktion (HPV).

För närvarande har antiinflammatoriska egenskaper hos sevofluran dokumenterats i djurmodeller med ARDS, med en signifikant minskning av cytokiner som IL-1b (interleukin 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (tumörnekrosfaktor-alfa) , TGF-b (transforming growth factor-beta) bland andra. Dessa fynd bekräftades också hos människor av Jabaudon et al.

Redogörelse av problemet. Experimentella bevis i djurmodeller och med människor avslöjar den antiinflammatoriska effekten av sevofluran på pulmonell nivå med förbättring av syresättningen i samband med andnödssyndrom hos vuxna oavsett dess etiologi.

Med tanke på det globala undantagstillståndet på grund av covid-19 har användningen av sevofluran potential att mildra bristen på lugnande läkemedel, främja tillfrisknandet av patienter med ARDS och potentiellt minska dödligheten.

Därför är det relevant att definiera effekten av sevofluran på hjärtfunktionen, särskilt på den högra ventrikeln, såväl som dess förmåga att dämpa den hypoxiska vasokonstriktionsmekanismen, eftersom det skulle göra det möjligt att fastställa dess riskprofil i denna population och standardisera dess användning.

Huvudmål. För att avgöra om sedering med sevofluran förbättrar syresättningen utan att producera signifikanta förändringar i mekanismen för hypoxisk vasokonstriktion (bestäms av förändringar i pulmonellt vaskulärt motstånd) eller i högerkammarfunktionen.

5.1 Sekundära mål: Jämför effekten på lungcirkulationen av sevofluran mot Propofol.

Jämför effekten på högerkammarfunktionen av sevofluran kontra Propofol.

Jämför antiinflammatorisk effekt (bestäms av serumnivåer av IL-6, CRP, ferritin, DHL) av sevofluran mot propofol.

Patienter och metoder.

7.1 Randomisering Enkel randomisering kommer att utföras med hjälp av ett kuvert som innehåller varje lugnande medel med 2 behandlingsgrupper, totalt 11 patienter kommer att placeras i varje grupp. Med tanke på 5 % förluster, enligt formeln: Prov justerat till förluster = n (1/1 - R) n = antal försökspersoner utan förluster R = förväntad andel förluster En person utanför studien kommer att placera den angivna behandlingen i identiska ogenomskinliga kuvert numrerade 1 till 22 och sedan i en sluten låda. Utredarna kommer att använda kuverten i följd med den indikerade behandlingen. Varken forskaren eller personerna med anknytning till studien eller behandlingen kommer att veta vilken terapi varje patient kommer att få.

7.2 Provberäkning: Utredarna baserade provberäkningen på artikeln publicerad av Jabaudon och medarbetare.

Använda formeln för medelskillnaden: (Alfa). Uppskattning av provstorlek för två svansar n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Var:

Zα = värdet av z relaterat till α = 0,05 (extraherat från referenstabeller) Zβ = värdet av z relaterat till β = 0,20 (potens 80%). SD = standardavvikelse μ0 = grupp A medelvärde µ1 = medelvärde för grupp B

Enligt exemplet ersätter värdena. Det skulle vara som följer:

Za = 1,96 Zp = -0,84 SD = 2 µ0 = 205 ± 56 μ1 = 166 ± 59

Det är nödvändigt att inkludera 39 patienter i varje grupp om man önskar få 80 % statistisk styrka med ett fel α på 0,05. Om man önskar uppnå större effekt, dvs 99% med ett fel α på 0,01, bör 107 inkluderas per grupp. För att upptäcka en medelskillnad på -141 förbättras syresättningen med sevofluran genom att använda PaO2/FIO2-förhållandet.

8.1 Randomisering. En person utanför forskargruppen kommer att randomisera patienterna genom det enkla urvalet av de två läkemedlen, när deras inläggning på intensivvårdsavdelningen har begärts. Forskarna kommer inte att göra blindningen av forskarna eftersom användningen av sevofluran kräver en extern dator som inte kan replikeras för kontrollgruppen.

8.2 Definition av den manöver som ska utföras. Experimentgrupp: kommer att få sedering med sevofluran med en infusionshastighet för att bibehålla MAC på 0,7 och fentanyl 1 mcg/kg/timme Kontrollgrupp: kommer att få sedering med Propofol i doser på 20-50 mcg/kg/min och fentanyl i doser på 1 till 2 mcg /kg/timme.

För båda grupperna kommer doserna att titreras för att bibehålla en RASS-poäng mellan -3 till -4 i båda grupperna.

Båda grupperna kommer att få cisatracurium som en kontinuerlig infusion av 3 till 5 mikrogram/kg/min under 48 timmar. Utredarna kommer att upprätthålla sedering för båda grupperna med samma schema i 48 timmar, varefter läkemedlen som används för sedering kommer att modifieras enligt intensivvårdsläkarnas gottfinnande.

8.2 Utvärdering av syresättning. Det primära syftet med studien är att bedöma skillnaden i syresättning i båda grupperna, för vilka beräkningen av PaO2/FiO2-förhållandet kommer att användas, med perifert arteriellt blod, med FiO2 vid 100 % en timme efter sederingstart motsvarande varje grupp, igen vid 24 och 48 timmar.

8.3 Effekt på mekanismen för hypoxisk pulmonell vasokonstriktion.

Hypoxisk pulmonell vasokonstriktion (HPV) är en komplex mekanism som svarar på lokala effekter på syrebrist troligen genom prekapillär alveolär vasokonstriktion medierad av inneboende, sympatiska och kanske andra humorala medel. På grund av svårigheten att studera denna mekanism kommer utredarna att använda surrogatmetoder. För detta ändamål övervägs användningen av pulmonellt vaskulärt motstånd, vilket kommer att representera förändringar i pulmonell vaskulär tonus och kommer att bestämmas invasivt genom en pulmonell arteriell kateter (Swan-Ganz) för vilken följande formel kommer att användas:

PVR=(MPAP-LAP)/CO Där PVR = pulmonellt vaskulärt motstånd, MPAP = medeltryck i lungartären, LAP = vänster förmakstryck eller pulmonellt kiltryck och CO = hjärtminutvolym.

Forskargruppen gick med på att beräkna PVR med hjälp av parametrar som erhållits av Swan-Ganz-katetern eftersom det är guldstandarden för studier av lungcirkulation.

En annan surrogatmetod kommer att vara shuntfraktionen, för vilken blandat venöst blod (taget från lungartären) och systemiskt arteriellt blod (taget från den radiella artären) med en FiO2 (inspirerad oxygenfraktion) på 100 %. Förändringar i den hypoxiska vasokonstriktionsmekanismen kommer att återspeglas som en ökning eller minskning av kortslutningsfraktionen, för ovanstående kommer följande formel att tillämpas:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) Där SF = Shuntfraktion, CcO2 = kapillärt syreinnehåll, CaO2 = arteriellt syreinnehåll och CvO2 = venöst syreinnehåll.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Där Hb = Hb-koncentration i g/dL, 1 representerar 100 % mättnad av hemoglobin vid nivån av de alveolära kapillärerna, 0,0031 är syreutspädningskonstanten i plasma och PaO2 är det perifera arteriella syrepartialtrycket i mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Där SaO2 är den perifera arteriella syremättnaden (numeriskt värde) och paO2 är det perifera arteriella syrets partialtryck i mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Där SvO2 är den blandade venösa syremättnaden (numeriskt värde) och PvO2 är syrets partialtryck på vennivån.

Shuntfraktionen ansågs av forskargruppen som ytterligare ett surrogat för att utvärdera fenomenet hypoxemisk pulmonell vasokonstriktion, hämningen av detta skulle ge en ökning av shuntfraktionen genom att tillåta blodcirkulation genom icke-ventilerade alveoler. Shuntfraktionen kommer att registreras en timme efter början av sedering motsvarande varje grupp, igen vid 24 och 48 timmar.

8.4 Utvärdering av höger ventrikulär funktion. Utredarna kommer att bedöma den högra ventrikulära funktionen genom att bestämma invasiva parametrar för lungartärkatetern. Utredarna kommer att mäta parametrar en timme efter början av sedering för varje grupp, igen vid 24 och 48 timmar.

8.5 Bestämning av den antiinflammatoriska effekten. Den antiinflammatoriska effekten bedöms med serummätning av interleukin 6 (IL-6), C-reaktivt protein (CRP), ferritin, DHL (mjölksyradehydrogenas), taget genom venpunktion vid inläggningen, vid 24 och 48 timmar.

8.6 Mätning av dödutrymme (DS). Kvantitativ sidoflödeskapnografi kommer att utföras genom en Carescape B450 multiparametrisk (General Electric, Finland).

Det fysiologiska dödutrymmet uttryckt i procent kommer att beräknas med hjälp av Bohr-formeln:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 Där DS = dödutrymme, PaCO2 = partialtryck av arteriell CO2 i mmHg, PEtCO2 = sluttidal CO2-tryck i mmHg.

Mätningar kommer att göras en timme efter början av sedering för varje grupp, igen vid 24 och 48 timmar.

8.7 Alveolär ventilationsövervakning.

Utredarna kommer att mäta partialtrycket av CO2 vid det perifera arteriella blodet och värdena kommer att registreras efter påbörjad sedering motsvarande varje grupp, samt vid 24 och 48 timmar.

8.8 Mekanisk ventilation.

Mekanisk ventilation kommer att utföras med Mindray SV300-ventilatorer (Mindray, Kina) för kontrollgrupperna, i fallet med experimentgruppen, på grund av den typ av anslutning som krävs för det aktiva kolfiltret, Avea-ventilatorer (Carefusion, United) stater) kommer att användas eller Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Tyskland).

Efter intubation kommer utredarna att utföra en rekryteringsmanöver i trappor.

8.8.1 Rekryteringsmanöver för trappor.

Tryckassistanskontrollläget kommer att programmeras med ett inandningstryck på 15 cm H2O, andningsfrekvens på 10 andetag per minut, inandnings-expirationsförhållande (IRR) 1:1, FiO2 100 % och PEEP på 25 cm H2O i 1 minut, sedan PEEP kommer att ökas till 30 cm H2O i 1 minut och slutligen kommer PEEP att öka till 35 cm H2O i 1 minut.

8.8.2 PEEP-titrering.

Efter den alveolära rekryteringsmanövern kommer PEEP att titreras baserat på bästa följsamhet (fallande sätt).

I assisterande kontrollläge efter volym med retarderat flöde (inte alla fläktar som används för att erbjuda ett kontinuerligt flödesalternativ), kommer en volym på 6 ml / kg beräknad vikt att programmeras med följande formel:

Män = 50 + [0,91 x (storlek i cm-152,4)] Kvinnor = 45,5 + [0,91 x (storlek i cm-152,4)]

Andningsfrekvensen kommer att programmeras till 20 andetag per minut med förhållandet 1:2 inandning: utandning (IRR), FiO2 100 %, PEEP på 23cmH2O. Den valda PEEP kommer att bibehållas i 1 minut och lungkompatibiliteten kommer att mätas med en inandningspaus på 3 sekunder, som kommer att spelas in, totalt 3 minuter kommer att slutföras med den valda PEEP varefter 3cmH2O kommer att minskas, upprepa denna process tills bästa töjbarhet erhålls. Den bästa statiska överensstämmelsen, som kommer att registreras och PEEP kommer att programmeras 2cmH2O över den PEEP där den bästa överensstämmelsen har erhållits. När PEEP har titrerats kommer det inte att modifieras inom 48 timmar, såvida inte luftvägstrycksmålen inte upprätthålls (alveolärt ledningstryck eller platåtryck).

8.8.3 Mål för mekanisk ventilation: Tidalvolymventilation beräknad till 6ml/kg beräknad vikt. Platåtryck = eller <27 cmH2O Alveolärt ledningstryck = eller <14 cmH2O FiO2 för att upprätthålla SpO2 mellan 92 till 94 % arteriellt pH> 7,25. Minimera Auto-PEEP 3.8.4 Mätningar av lungmekanik och ventilationsparametrar.

Följande mätningar kommer att göras genom ventilatorns programvara:

Platåtryck (Pplt) genom att applicera en 3-sekunders inandningspaus.

Alveolärt drivtryck (DP): med följande formel:

DP=Pplt-PEEP

Statisk överensstämmelse (Cest) = med följande formel:

Cest=Tidalvolym/DP Luftvägsmotstånd (Raw), som kommer att beräknas med hjälp av följande formel. RVA=(Ppk-Pplt)/Flöde Där Ppk är topptrycket, Pplt är platåtrycket och flödet är volymen som kommer in i systemet under inandning på en sekund.

Utredarna kommer att registrera minutvolymen och andningsfrekvensen.

Utredarna kommer att registrera mätningarna av Dp, Cest och Pplt 1 timme efter början av motsvarande sedering och igen vid 24 och 48 timmar.

Utredarna kommer att dokumentera den genomsnittliga minutvolymen och andningsfrekvensen dag 1 och 2.

8.8.5 Ventilation i bukläge.

Patienter som efter 24 timmar efter rekryterings- och PEEP-titreringsmanövern har ett PaO2/FiO2-förhållande <150 mmHg kommer att vara kandidater för ventilation i bukläge.

8.9 Sedation vid inandning AnaConda-enheten (Sedana Medical, Irland) placeras mellan endotrakealtuben och ventilatorkretsen. Anestetikainfusionsslangen är fäst vid en spruta, varifrån bedövningsmedlet (sevofluran) kommer att levereras till nämnda anordning. Provslangen kommer att tas till anestesigasanalysatorn för MAC-kontroll (slutexpiratorisk koncentration "EEC" av anestetikum). Utloppsöppningen för anestesigas kommer att fästas på behållaren för absorberande material.

Fyllning av sprutan och tömning av infusionsslangen: infusionsslangarna och provtagningsslangen måste levereras av tillverkaren AnaConda eftersom flyktiga anestetika kan lösa upp plastmaterial. Sprutorna måste fyllas med den speciella adaptern som placeras på anestesiflaskan, för att undvika läckor för att undvika miljöförorening. Eftersom infusionsslangen har ett dödutrymme på 1,2 ml i volym, kommer en bolus att programmeras i infusionspumpen. När ledningen har rensats kommer infusionshastigheten att justeras till minutvolymen eller MAC för anestetikumet. Hastigheten kommer att vara mellan 2 till 10 ml/timme eller tills MAC 0,7 erhålls.

Oönskade effekter med användning av AnaConda:

Ökat dödutrymme (ca 100 ml) Hemodynamiska effekter vid överdosering. Effekter av administrering av sevofluran Läkemedelsinteraktioner med sevofluran. Det finns inga bevis för interaktion med andra läkemedel än de som anges i det tekniska databladet för anestesi.

8.10 Hemodynamisk övervakning och tryckregistrering. Carescape B450 multiparametriska monitorer (General Electric, Finland) kommer att användas för mätning och registrering av tryck, samt standardgivare för mätning av invasiva tryck.

En central venkateter (trippellumen) på 7 Fr och 20 cm i längd (Teleflex, USA) kommer att installeras för alla patienter genom vänster inre halsåtkomst, samt en 7 Fr Swan-Ganz lungartärkateter och 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) med 11 cm långa 8 Fr perkutana introducerar (Teleflex, USA) genom den högra inre halsvenen.

För venös kanylering kommer en modifierad Seldinger-teknik att användas med ultraljudsvägledning med en 5-10 MHz linjär givare L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Nederländerna) med en Sonosite SII ultraljudsapparat (Fujifilm Sonosite Europe, Nederländerna). Efter placeringen av venkatetrarna kommer en bärbar lungröntgen att göras för att bekräfta att dessa katetrar har den vanliga positionen och utesluter komplikationer.

Följande mätningar kommer att utföras: lungartärens systoliska och diastoliska tryck (PASP, PADP respektive), centralt venöst tryck (CVP), lungartärocklusionstryck (PAOP), pulmonellt kärlmotstånd (PVR), systemiskt kärlmotstånd (SVR), höger ventrikulärt slagarbete (RVSW) och vänsterkammararbete (LVSW). Slagvolymen (och hjärtminutvolymen) kommer att beräknas med hjälp av termodilutionstekniken med i genomsnitt tre på varandra följande injektioner med 10 ml 0,9 % saltlösning.

Mätningar kommer att göras av två operatörer och kommer att registreras en timme efter början av sedering för varje grupp och vid 24 och 48 timmar. Vid systoliskt, diastoliskt och medeltryck kommer medelvärdena vid 24 och 48 timmar att registreras.

Registreringen kommer att göras en timme efter början av den sedering som tilldelats varje grupp, 24 och 48 timmar efter medelvärdena av det genomsnittliga systemiska artärtrycket.