Wpływ na dotlenienie i niedotlenienie skurczu naczyń płucnych w ARDS wtórnym do SARS-CoV2 (COVID-19)

Tło.

Płuca są głównym narządem dotkniętym infekcją wirusem SARS-COV-2. W badaniu obserwacyjnym stwierdzono, że u 42% pacjentów rozwinął się ARDS, z czego aż 81% wymagało leczenia na oddziale intensywnej terapii. Śmiertelność zgłoszona na początku pandemii dla pacjentów z ARDS wtórnym do COVID-19 wynosiła blisko 90%, jednak ostatnie badanie szacuje śmiertelność na 32%, co jest liczbą zbliżoną do tej zgłaszanej dla ARDS o innej etiologii.

Jak dotąd wykazano, że niewiele interwencji wpływa na śmiertelność pacjentów z ARDS (dowolnej etiologii) w wentylacji mechanicznej: rozsądne stosowanie PEEP (ciśnienie pod koniec wydechu), wentylacja z małą objętością oddechową (6 ml/ kg przewidywanej masy ciała), ograniczyć ciśnienie plateau (Pplt) do mniej niż 30 cmH2O, utrzymać ciśnienie przewodzenia pęcherzyków płucnych (DP) <15 cmH2O i wcześnie zastosować wentylację w pozycji na brzuchu.

Stosowanie manewrów rekrutacji pęcherzyków płucnych i blokady nerwowo-mięśniowej, choć kontrowersyjne, jest szeroko stosowane i ma zmienny wpływ na śmiertelność. Stosowanie systemów VV ECMO (membrana do pozaustrojowego utlenowania w konfiguracji żylno-żylnej), ECCO2R (pozaustrojowe usuwanie dwutlenku węgla) i NO (tlenku azotu) jest ograniczone dostępnością i wysokimi kosztami, przy niespójnych wynikach śmiertelności w ARDS.

Dlatego poszukiwanie innych opłacalnych strategii leczenia ARDS doprowadziło w ostatnich latach do rozważenia zastosowania innych leków, takich jak anestetyki wziewne.

Jabaudon i in. przeprowadzili badanie sedacji sewofluranem u pacjentów z ARDS, w którym udokumentowali poprawę stosunku PaO2/FiO2 w ciągu pierwszych dwóch dni w porównaniu z pacjentami sedowanymi midazolamem. Należy wyjaśnić, że badanie nie wykazało różnic w śmiertelności między dwiema grupami, jednak można to przypisać liczbie włączonych pacjentów (n = 50).

Sewofluran ma kilka zalet jako środek uspokajający u pacjentów z ARDS poddawanych wentylacji mechanicznej. Obniżają odpowiedź wentylacyjną na niedotlenienie i hiperkapnię z efektem zależnym od dawki i czasu. Odpowiedź na niedotlenienie zmienia się od 0,1 MAC (minimalne stężenie pęcherzykowe) środka chlorowcowanego i zanika powyżej 1,1 MAC, z umiarkowanym wpływem na hiperkapnię. Jest silnym lekiem rozszerzającym oskrzela, który nasila działanie blokerów nerwowo-mięśniowych i ma właściwości kardioprotekcyjne.

Istnieją jednak potencjalne wady sewofluranu, w modelach zwierzęcych obserwowano zahamowanie czynności skurczowej mięśnia sercowego, a także zależną od dawki zmianę luzytropową i hamowanie mechanizmów ułatwiających hipoksyczne zwężenie naczyń płucnych (HPV).

Obecnie udokumentowano właściwości przeciwzapalne sewofluranu na modelach zwierzęcych z ARDS, ze znaczną redukcją cytokin, takich jak IL-1b (interleukina 1 beta), IL-6, IL-10, TNFa (czynnik martwicy nowotworów-alfa) , między innymi TGF-b (transformujący czynnik wzrostu-beta). Odkrycia te zostały również potwierdzone u ludzi przez Jabaudona i in.

Oświadczenie o problemie. Dowody eksperymentalne na modelach zwierzęcych i na ludziach ujawniają przeciwzapalne działanie sewofluranu na poziomie płucnym wraz z poprawą utlenowania w przebiegu zespołu niewydolności oddechowej dorosłych, niezależnie od jego etiologii.

Biorąc pod uwagę globalny stan wyjątkowy z powodu COVID-19, stosowanie sewofluranu może potencjalnie złagodzić niedobory leków uspokajających, przyspieszyć powrót do zdrowia pacjentów z ARDS i potencjalnie zmniejszyć śmiertelność.

W związku z tym istotne jest określenie wpływu sewofluranu na czynność serca, zwłaszcza prawej komory, oraz jego zdolności do osłabiania mechanizmu hipoksyjnego skurczu naczyń, co pozwoliłoby na ustalenie jego profilu ryzyka w tej populacji i standaryzację jego stosowania.

Podstawowy cel. Określenie, czy sedacja sewofluranem poprawia utlenowanie bez powodowania istotnych zmian w mechanizmie hipoksyjnego skurczu naczyń (określanego przez zmiany w płucnym oporze naczyniowym) lub w funkcji prawej komory.

5.1 Cele drugorzędne: Porównanie wpływu sewofluranu na krążenie płucne z działaniem propofolu.

Porównaj wpływ na czynność prawej komory sewofluranu i propofolu.

Porównaj działanie przeciwzapalne (oznaczone stężeniem IL-6, CRP, ferrytyny, DHL) sewofluranu z propofolem.

Pacjenci i metody.

7.1 Randomizacja Prosta randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu koperty zawierającej każdy środek uspokajający z 2 grupami terapeutycznymi, w sumie 11 pacjentów zostanie umieszczonych w każdej grupie. Biorąc pod uwagę 5% strat, według wzoru: Próba skorygowana do strat = n (1/1 - R) n = liczba osób bez strat R = oczekiwana proporcja strat Osoba spoza badania umieści wskazaną terapię w identycznych nieprzejrzystych kopertach ponumerowanych 1 do 22, a następnie w zamkniętym pudełku. Badacze będą używać kopert kolejno ze wskazaną terapią. Ani badacz, ani osoby związane z badaniem lub leczeniem nie będą znały terapii, jaką otrzyma każdy pacjent.

7.2 Przykładowe obliczenia: Badacze oparli przykładowe obliczenia na artykule opublikowanym przez Jabaudona i współpracowników.

Korzystając ze wzoru na różnicę średnich: (Alfa). Oszacowanie wielkości próby dla dwóch ogonów n=((Z1-β±Z1-α/2)2*σ)/((µ0-µ1))

Gdzie:

Zα = wartość z związana z α = 0,05 (wyciągnięta z tabel referencyjnych) Zβ = wartość z związana z β = 0,20 (potęga 80%). SD = odchylenie standardowe μ0 = średnia z grupy A μ1 = średnia z grupy B

Zgodnie z przykładem, podstawiając wartości. Byłoby to następująco:

Za = 1,96 Zβ = -0,84 SD = 2 μ0 = 205 ± 56 μ1 = 166 ± 59

Konieczne jest włączenie 39 pacjentów do każdej grupy, jeśli chce się uzyskać 80% mocy statystycznej z błędem α równym 0,05. Jeśli pożądane jest uzyskanie większej mocy, tj. 99% z błędem α równym 0,01, należy uwzględnić 107 na grupę. Aby wykryć średnią różnicę -141, starając się to osiągnąć za pomocą sewofluranu, utlenowanie poprawia się, stosując stosunek PaO2/FIO2.

8.1 Randomizacja. Osoba spoza grupy badawczej dokona losowej selekcji pacjentów poprzez prosty wybór dwóch leków, gdy poproszą ich o przyjęcie na oddział intensywnej terapii. Badacze nie będą przeprowadzać zaślepiania badaczy, ponieważ stosowanie sewofluranu wymaga zewnętrznego komputera, którego nie można powielić dla grupy kontrolnej.

8.2 Definicja manewru do wykonania. Grupa eksperymentalna: zostanie poddana sedacji sewofluranem z szybkością wlewu, aby utrzymać MAC 0,7 i fentanylem 1mcg/kg/godz. /kg /godz.

Dla obu grup dawki będą miareczkowane w celu utrzymania wyniku RASS między -3 do -4 w obu grupach.

Obie grupy otrzymają cisatrakurium w ciągłej infuzji od 3 do 5 μg/kg mc./min przez 48 godzin. Badacze utrzymają sedację dla obu grup według tego samego schematu przez 48 godzin, po czym leki stosowane do sedacji zostaną zmodyfikowane według uznania lekarzy intensywnej terapii.

8.2 Ocena natlenienia. Podstawowym celem badania jest ocena różnicy w utlenowaniu w obu grupach, dla których zastosowane zostanie wyliczenie stosunku PaO2/FiO2, pobierając krew tętniczą obwodową, przy FiO2 na poziomie 100% po godzinie od rozpoczęcia sedacji odpowiadającej każdej grupie, ponownie po 24 i 48 godzinach.

8.3 Wpływ na mechanizm niedotlenionego skurczu naczyń płucnych.

Niedotleniony skurcz naczyń płucnych (HPV) jest złożonym mechanizmem, który reaguje na miejscowy wpływ na wyczerpanie tlenu, prawdopodobnie poprzez skurcz naczyń przedwłośniczkowych pęcherzyków płucnych, w którym pośredniczą czynniki wewnętrzne, współczulne i być może inne czynniki humoralne. Ze względu na trudność badania tego mechanizmu badacze zastosują metody zastępcze. W tym celu rozważa się wykorzystanie płucnego oporu naczyniowego, który będzie reprezentował zmiany napięcia naczyń płucnych i zostanie określony inwazyjnie przez cewnik do tętnicy płucnej (Swan-Ganz), dla którego zostanie zastosowany następujący wzór:

PVR=(MPAP-LAP)/CO gdzie PVR = naczyniowy opór płucny, MPAP = średnie ciśnienie w tętnicy płucnej, LAP = ciśnienie w lewym przedsionku lub ciśnienie zaklinowania w płucu, a CO = rzut serca.

Grupa badawcza zgodziła się obliczyć PVR na podstawie parametrów uzyskanych przez cewnik Swana-Ganza, ponieważ jest to złoty standard w badaniu krążenia płucnego.

Inną metodą zastępczą będzie frakcja bocznikowa, do której wykorzystana zostanie mieszana krew żylna (pobrana z tętnicy płucnej) i systemowa krew tętnicza (pobrana z tętnicy promieniowej) o FiO2 (frakcja tlenu wdychanego) na poziomie 100%. Zmiany w mechanizmie niedotlenionego skurczu naczyń zostaną odzwierciedlone jako wzrost lub spadek frakcji zwarcia, w powyższym przypadku zostanie zastosowany następujący wzór:

SCF=(CcO2-CaO2)/(CcO2-CvO2) gdzie SF = frakcja bocznikowa, CcO2 = zawartość tlenu w kapilarach, CaO2 = zawartość tlenu w krwi tętniczej i CvO2 = zawartość tlenu w krwi żylnej.

CcO2=1,34xHbx1+0,0031xPaO2 Gdzie Hb = stężenie Hb w g / dl, 1 oznacza 100% wysycenie hemoglobiny na poziomie naczyń włosowatych pęcherzyków płucnych, 0,0031 to stała rozcieńczenia tlenu w osoczu, a PaO2 to ciśnienie cząstkowe tlenu w tętnicach obwodowych w mmHg.

CaO2=1,34xHbxSaO2+0,0031xPaO2 Gdzie SaO2 to wysycenie tlenem tętnic obwodowych (wartość liczbowa), a paO2 to ciśnienie cząstkowe tlenu w tętnicach obwodowych w mmHg.

CvO2=1,34xHbxSvO2+0,0031xPvO2 Gdzie SvO2 to mieszane wysycenie żylne tlenem (wartość liczbowa), a PvO2 to ciśnienie parcjalne tlenu na poziomie żylnym.

Frakcja przecieku została uznana przez grupę badawczą za kolejny surogat do oceny zjawiska hipoksemicznego skurczu naczyń płucnych, zahamowanie tego spowodowałoby wzrost frakcji przecieku poprzez umożliwienie krążenia krwi przez niewentylowane pęcherzyki płucne. Frakcja bocznika zostanie zarejestrowana godzinę po rozpoczęciu sedacji odpowiadającej każdej grupie, ponownie po 24 i 48 godzinach.

8.4 Ocena funkcji prawej komory. Badacze ocenią czynność prawej komory, określając parametry inwazyjne cewnika w tętnicy płucnej. Badacze będą mierzyć parametry godzinę po rozpoczęciu sedacji dla każdej grupy, ponownie po 24 i 48 godzinach.

8.5 Oznaczanie działania przeciwzapalnego. Działanie przeciwzapalne ocenia się na podstawie oznaczenia w surowicy krwi interleukiny 6 (IL-6), białka C-reaktywnego (CRP), ferrytyny, DHL (dehydrogenazy mlekowej) przez nakłucie żyły w 24. i 48. godzinie.

8.6 Pomiar przestrzeni martwej (DS). Ilościowa kapnografia przepływu bocznego zostanie przeprowadzona za pomocą multiparametrycznego Carescape B450 (General Electric, Finlandia).

Fizjologiczna przestrzeń martwa wyrażona w procentach zostanie obliczona za pomocą wzoru Bohra:

DS=(PACO2-PEtCO2)/PACO2 gdzie DS = przestrzeń martwa, PaCO2 = ciśnienie parcjalne CO2 w krwi tętniczej w mmHg, PEtCO2 = końcowo-wydechowe ciśnienie CO2 w mmHg.

Pomiary zostaną wykonane godzinę po rozpoczęciu sedacji dla każdej grupy, ponownie po 24 i 48 godzinach.

8.7 Monitorowanie wentylacji pęcherzykowej.

Badacze zmierzą ciśnienie cząstkowe CO2 w obwodowej krwi tętniczej, a wartości zostaną zapisane po rozpoczęciu sedacji odpowiadającej każdej grupie, a także po 24 i 48 godzinach.

8.8 Wentylacja mechaniczna.

Wentylacja mechaniczna będzie prowadzona respiratorami Mindray SV300 (Mindray, Chiny) w przypadku grup kontrolnych, w przypadku grupy eksperymentalnej, ze względu na rodzaj podłączenia wymaganego dla filtra z węglem aktywnym, respiratorami Avea (Carefusion, United Stany Zjednoczone) lub Dräger Evita Infinity V500 (Dräger, Niemcy).

Po intubacji badacze wykonują manewr rekrutacji na klatkę schodową.

8.8.1 Manewr rekrutacji klatki schodowej.

Tryb kontroli wspomagania ciśnieniem zostanie zaprogramowany z ciśnieniem wdechowym 15 cm H2O, częstością oddechów 10 oddechów na minutę, stosunkiem wdech-wydech (IRR) 1: 1, FiO2 100% i PEEP 25 cm H2O przez 1 minutę, a następnie PEEP zostanie zwiększone do 30 cm H2O na 1 minutę, a ostatecznie PEEP wzrośnie do 35 cm H2O na 1 minutę.

8.8.2 Miareczkowanie PEEP.

Po manewrze rekrutacji pęcherzyków płucnych PEEP zostanie miareczkowany w oparciu o najlepszą podatność (moda malejąca).

W trybie wspomaganej kontroli objętościowej ze spowolnionym przepływem (nie wszystkie respiratory oferują opcję ciągłego przepływu) objętość 6 ml/kg przewidywanej wagi zostanie zaprogramowana według następującego wzoru:

Mężczyźni = 50 + [0,91 x (rozmiar w cm-152,4)] Kobiety = 45,5 + [0,91 x (rozmiar w cm-152,4)]

Częstość oddechów zostanie zaprogramowana na 20 oddechów na minutę ze stosunkiem 1:2 wdech:wydech (IRR), FiO2 100%, PEEP 23 cmH2O. Wybrany PEEP będzie utrzymywany przez 1 minutę, a podatność płuc będzie mierzona z 3-sekundową przerwą wdechową, która zostanie zarejestrowana, w sumie 3 minuty zostaną zakończone z wybranym PEEP, po czym 3 cmH2O zostanie zmniejszone, powtarzając ten proces aż do uzyskania najlepszej rozciągliwości. Najlepsza podatność statyczna, która zostanie zarejestrowana, a wartość PEEP zostanie zaprogramowana 2 cmH2O powyżej wartości PEEP, w której uzyskano najlepszą podatność. Po zmiareczkowaniu PEEP nie zostanie on zmodyfikowany w ciągu 48 godzin, chyba że docelowe ciśnienie w drogach oddechowych nie zostanie utrzymane (ciśnienie przewodnictwa pęcherzykowego lub ciśnienie plateau).

8.8.3 Cele wentylacji mechanicznej: Wentylacja z objętością oddechową obliczona przy przewidywanej masie ciała 6 ml/kg. Ciśnienie plateau = lub <27 cmH2O Ciśnienie przewodzenia pęcherzykowego = lub <14 cmH2O FiO2 w celu utrzymania SpO2 między 92 a 94% Tętnicze pH > 7,25. Minimalizuj Auto-PEEP 3.8.4 Pomiary mechaniki płuc i parametrów wentylacji.

Następujące pomiary zostaną wykonane za pomocą narzędzi programowych respiratora:

Ciśnienie plateau (Pplt) przez zastosowanie 3-sekundowej przerwy wdechowej.

Pęcherzykowe ciśnienie napędowe (DP): według następującego wzoru:

DP=Pplt-PEEP

Podatność statyczna (Cest) = według następującego wzoru:

Cest=objętość oddechowa/DP opór w drogach oddechowych (surowy), który zostanie obliczony przy użyciu następującego wzoru. RVA=(Ppk-Pplt)/Przepływ Gdzie Ppk to ciśnienie szczytowe, Pplt to ciśnienie plateau, a przepływ to objętość, która dostaje się do układu podczas wdechu w ciągu jednej sekundy.

Badacze rejestrują objętość minutową i częstość oddechów.

Badacze rejestrują pomiary Dp, Cest i Pplt 1 godzinę po rozpoczęciu odpowiedniej sedacji i ponownie po 24 i 48 godzinach.

Badacze będą dokumentować średnią objętość minutową i częstość oddechów w dniach 1 i 2.

8.8.5 Wentylacja w pozycji leżącej.

Pacjenci, u których po 24 godzinach od rekrutacji i manewru miareczkowania PEEP stosunek PaO2 / FiO2 <150 mmHg będą kandydatami do wentylacji w pozycji na brzuchu.

8.9 Sedacja wziewna Urządzenie AnaConda (Sedana Medical, Irlandia) umieszcza się pomiędzy rurką intubacyjną a obwodem respiratora. Linia infuzyjna środka znieczulającego jest podłączona do strzykawki, skąd środek znieczulający (sewofluran) będzie dostarczany do wspomnianego urządzenia. Linia próbki zostanie przeniesiona do analizatora gazów anestetycznych w celu kontroli MAC (stężenie końcowo-wydechowe „EEC” środka znieczulającego). Otwór wylotowy gazu anestetycznego zostanie przymocowany do pojemnika z materiałem chłonnym.

Napełnianie strzykawki i czyszczenie linii infuzyjnej: linie infuzyjne i linia do pobierania próbek muszą być dostarczone przez producenta AnaConda, ponieważ anestetyki lotne mogą rozpuszczać tworzywa sztuczne. Strzykawki należy napełnić specjalnym adapterem, który umieszcza się na butelce ze środkiem znieczulającym, unikając wycieków i zanieczyszczenia środowiska. Ponieważ linia infuzyjna ma przestrzeń martwą o objętości 1,2 ml, bolus zostanie zaprogramowany w pompie infuzyjnej. Po oczyszczeniu linii szybkość infuzji zostanie dostosowana do objętości minutowej lub MAC środka znieczulającego. Szybkość będzie wynosić od 2 do 10 ml/godz. lub do uzyskania MAC 0,7.

Niepożądane efekty po zastosowaniu AnaCondy:

Zwiększona przestrzeń martwa (około 100 ml) Efekty hemodynamiczne w przypadku przedawkowania. Skutki podania sewofluranu Interakcje lekowe z sewofluranem. Nie ma dowodów na interakcje z innymi lekami niż te wskazane w karcie technicznej środka znieczulającego.

8.10 Monitorowanie hemodynamiczne i rejestracja ciśnienia. Do pomiaru i rejestracji ciśnień wykorzystane zostaną monitory wieloparametryczne Carescape B450 (General Electric, Finlandia) oraz standardowe przetworniki do pomiaru ciśnień inwazyjnych.

Cewnik do żyły centralnej (trójświatłowy) o średnicy 7 Fr i długości 20 cm (Teleflex, USA) zostanie zainstalowany u wszystkich pacjentów poprzez dostęp do żyły szyjnej wewnętrznej lewej, a także cewnik do tętnicy płucnej o średnicy 7 Fr typu Swana-Ganza i cewnik do tętnicy płucnej o długości 110 cm (Edwards Lifesciences, USA) przy użyciu przezskórnych introduktorów 8 Fr o długości 11 cm (Teleflex, USA) przez prawą żyłę szyjną wewnętrzną.

Do kaniulacji żylnej zostanie zastosowana zmodyfikowana technika Seldingera pod kontrolą USG z głowicą liniową 5-10 MHz L-38 (Fujifilm Sonosite Europe, Holandia) z aparatem ultrasonograficznym Sonosite SII (Fujifilm Sonosite Europe, Holandia). Po umieszczeniu cewników żylnych zostanie wykonane przenośne zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, aby potwierdzić, że te cewniki mają zwykłą pozycję i wykluczyć powikłania.

Zostaną wykonane pomiary: ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w tętnicy płucnej (odpowiednio PASP, PADP), ośrodkowego ciśnienia żylnego (CVP), ciśnienia okluzji w tętnicy płucnej (PAOP), płucnego oporu naczyniowego (PVR), systemowego oporu naczyniowego (SVR), prawej praca z udarem komorowym (RVSW) i praca z lewą komorą (LVSW). Objętość wyrzutowa (i pojemność minutowa serca) zostanie obliczona przy użyciu techniki termodylucji, uśredniając trzy kolejne wstrzyknięcia 10 ml 0,9% roztworu soli fizjologicznej.

Pomiary będą wykonywane przez dwóch operatorów i będą rejestrowane godzinę po rozpoczęciu sedacji dla każdej grupy oraz po 24 i 48 godzinach. W przypadku ciśnienia skurczowego, rozkurczowego i średniego rejestrowane będą wartości średnie po 24 i 48 godzinach.

Zapis zostanie dokonany godzinę po rozpoczęciu sedacji przypisanej każdej grupie, po 24 i 48 godzinach od uśrednienia średniego ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego.