COVID-19無嗅覚症およびレチノイン酸不足を治療するための強力なビタミンA代謝物であるエアロゾル化レチノイン酸の潜在的な役割の調査.嗅覚を取り戻すための新しいアプローチ。

この研究は、無作為化された介入比較および多施設第III相試験です。 COVID-19後の無嗅覚症（嗅覚の喪失）を持ち、以下に概説する選択基準を満たす10000人の成人男性および女性患者が研究に登録されます

レチノイン酸、STRA6、COVID-19、眼および嗅神経系

ビタミン A 欠乏症にも関連する結膜炎 (結膜炎) は、重度の COVID-19 感染患者によくみられる症状です。 (68,69) 我々の調査結果によると、網膜におけるレチノール細胞の侵入とレチノイン酸産生の主要な受容体の 1 つである STRA6 への COVID-19 スパイクタンパク質の結合が、この症状を強く説明していることが示されました。マウスモデルにおけるSTRA6の遺伝的ヌル変異は、神経感覚網膜および網膜色素上皮におけるレチノイドの大幅な減少、眼の形態および視覚反応の減少をもたらすが、最後に述べた問題は変異STRA6を有する患者ほど深刻ではない(11)。 .STRA6 を介した輸送は、目や、食事中のビタミン A 欠乏症の存在において特に重要です (おそらく)。 レチノイン酸は輸送されません。 （70）。 ある研究では、STRA6 がレチノール チャネル/トランスポーターとして機能することが強く示唆されました (70)。ゼブラフィッシュの胚における機能喪失の分析は、Stra6の欠乏が発育中の眼のビタミンA欠乏を引き起こすことを示した(70)。 RA シグナル伝達経路は、神経堤細胞由来の眼周囲間充織における活性を介して、視神経と腹側網膜の正常な発達を促進し (71)、その欠乏は網膜炎につながる可能性があります。 COVID-19 患者に適用されたいくつかの研究では、アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) 受容体で嗅覚障害と味覚に関連するパラメーターを特定しようと試みましたが、それがビタミン A 受容体を介して行われることは明らかです。 (72) ビタミン A 不足が嗅覚と味覚の問題も引き起こすことは注目に値します。Garrett-Laster らによる研究では、(73) 患者は栄養失調とアルコール性肝硬変のためにビタミン A 欠乏症を患っていました。彼らはその障害の後、嗅覚を失いました。 LaMantia と Rawson は、嗅覚系の損傷後にレチノイド酸を投与すると、免疫反応が刺激され、嗅覚誘導行動のより迅速な回復がもたらされると報告しました(74)。

13 cis レチノイン酸は、にきび患者の嗅覚と嗅覚検査のパフォーマンスを改善しました (75)。これは、ビタミン A の不足も COVID-19 で上昇することを示唆しています。

したがって、stra6機能の喪失は、高親和性で結合するCOVID-19スパイクタンパク質によって完全にブロックされることを強くお勧めします. COVID-19 患者の目と神経系に生じる症状と転帰の原因は不明ですが、ビタミン A 受容体を介して現れるレチノイン酸欠乏症の結果です。 COVID-19患者では、中枢神経系の関与として運動失調、頭痛、急性脳血管障害、意識障害、意識障害がみられ、末梢神経系の関与として嗅覚低下、味覚低下、神経痛、視神経低下がみられます。 筋肉病変のある患者も観察された(76,77)。 COVID-19 関連の急性出血性壊死性脳症の事例も報告されています。 患者で得られた強化されていない頭蓋 BT は、両方の視床内側で低密度を明らかにした (78)。 同様に、これはビタミン A の Stra6 受容体が多い領域です (58)。 Zhao ら (79) は、COVID-19 に関連するギラン・バレー症候群の最初の症例を報告しました。

レチノイン酸は、神経発生と神経可塑性の誘導に重要な役割を果たします。 RAは視床下部と海馬にとって重要であり、覚醒と精神を制御します.オールトランスレチノイン酸（atRA）は、脳内のビタミンA/レチノールから形成されます. これは、長期増強 (LTP) にとって重要です。 ビタミンAの欠乏は、概日機能障害にもつながります。 認知機能障害もよくみられる(80,81)。Pasutto ら(7)は、STRA6 変異が、肺の奇形、多くの心臓、眼の横隔膜、および人間のマシュー・ウッド症候群のような精神遅滞に関連していることを報告し、検証している。ビタミンA/レチノイン酸としての細胞によるビタミンAの取り込みにおけるその報告された機能は、器官形成の過程において非常に重要です.

成人の脳では、レチノイド代謝経路の構成要素が完全に特徴付けられています(81)。 脳の一部では、オールトランスレチノイン酸が合成されます。特定のニューロン特異的遺伝子には、レチノイド受容体の認識配列が含まれており、レチノイドによって直接配置できます。 レチノイドの受容体は、ヒトの神経系に広く分布しています。 この分布は、胚発生中に見られるものとは大きく異なり、レチノイドシグナル伝達が成体の視床下部、皮質、線条体、扁桃体、海馬、および他の脳領域で生理学的役割を果たしている可能性があることを示唆しています (81,82)。

げっ歯類のモデルにおけるレチノイドシグナル経路の混乱は、シナプス可塑性、記憶行動、および学習の障害を引き起こします。 レチノイドのシグナル経路は、統合失調症、アルツハイマー病、およびうつ病の病態生理学においても重要な役割を果たします(81)。

レチノイン酸は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) とその受容体である G タンパク質共役受容体 (GnRH) を調節します。

嗅球 (OB) は脳に見られる保存された領域であり、その主な機能は、感覚ニューロンが鼻上皮部分で直接シナプス入力を受け取り、その指示を脳の残りの部分に伝えることです。 （81）。 鼻腔内の細胞が認識するニオイについて、脳から指令を受けます。 嗅覚ニューロンの軸索は、嗅球の領域まで伸びており、嗅覚関連の指示を処理することに専念しています(82)。終末神経、または第0脳神経には、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)を産生する特定のニューロンが含まれています。 サメを除くすべての脊椎動物には終末神経があります。これは、鼻管の領域の鋤鼻神経または嗅覚神経内に埋め込まれたニューロンの鎖であり、別個の神経と見なされます。 終末神経のゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) 成分の主な役割は、神経調節特性を持つと考えられています。 （83）。 多くの研究が、鼻腔内ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) システムの役割は、おそらく繁殖に適した時期に、嗅覚情報を適応させ、修正することであることを示唆しています(83)。 ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) は、終末神経領域に位置するニューロンの 30 ～ 40% で発現することが示されました。また、これらのニューロンの数十個が、ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) を下にある血管に直接生成する可能性があります。嗅上皮（OE）。 （84）。 出生前の GnRH ニューロンは、脳に到達するまで鼻プラコードから出現します(1)。 これらのニューロンは、脳に入った後、生殖活動に必要な視床下部-下垂体-性腺軸の重要な構成要素になります。 性腺機能低下症（HH）は、このメカニズムが破壊されたときに引き起こされます（HH）。

男性と女性の両方における哺乳類の生殖機能の主要な調節因子は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH) です。 それは、ゴナドトロピンホルモン、卵胞および黄体形成刺激ホルモン（FSH）、（LH）の産生を誘導するために、性腺刺激ホルモンに見られる異なる受容体、Gタンパク質共役受容体（GnRH）を介して作用します（85）。 ある研究では、先天性無嗅覚症 (嗅覚喪失) がヒト患者の GnRH 欠乏症と頻繁に関連していることが判明しており、GnRH ニューロンが脳に到達するために嗅覚構造に依存しているという広く信じられている信念につながっていますが、この提案はまだ証明されていません(86)。 .

レチノイン酸は、GnRH ニューロンと G タンパク質共役受容体 (GnRH-R) の両方を調節します。

さらに、レチノイン酸は、シナプス可塑性、学習と記憶(27)、ホルモン産生(27,28)、および成人の神経発生(27)(15)において重要な生理学的役割を果たしています。分化、受精、および組織恒常性(87)。 したがって、レチノイドは、発達の初期段階と成熟期の両方で最適な生理機能に不可欠です(87)。 哺乳類の I 型ゴナドトロピン放出ホルモン受容体 (GnRH-R) は、構造的にユニークな G タンパク質共役受容体 (GPCR) です (88)。 ホルモンの大部分は、G タンパク質共役受容体 (GPCR) を介してシグナル伝達を刺激し、仲介します (90)。 レチノイン酸は、レチノイン酸 - 誘導性 G タンパク質共役受容体 (89) と呼ばれる G タンパク質共役受容体の発現を誘導します。 研究では、オールトランスレチノイン酸 (atRA) が G タンパク質共役受容体 (GPCR) シグナル伝達の調節に関連しているという一般的な合意が示されています (91,92,93)。レチノイン酸は、ゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) によって使用される G タンパク質共役受容体の発現を誘導します。 ある研究によると、レチノイン酸 (RA) は、in vitro でのラット神経細胞の GT1-1 および視床下部断片における GnRH ニューロンの重要な調節因子であると思われます。 （93）。 この研究では、短期間 (2 時間) で、レチノイン酸はゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) の産生を用量依存的に上昇させました。使用されるセルの両方のタイプで分。 さらに、レチノイン酸によるゴナドトロピン放出ホルモンのmRNAレベルの有意な増加が12時間以内に観察されました。 （94）。 別の研究では、全トランスRAがラットの神経細胞および視床下部断片における遺伝子発現およびゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)の放出を制御することが示された。 オールトランス RA は、GnRH のプロモーターの遠位領域で機能的レチノイン酸応答エレメント (RARE) を活性化することにより、GnRH 転写を増加させました。 （95）。

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