Изучение потенциальной роли аэрозольной ретиноевой кислоты, мощного метаболита витамина А для лечения аносмии COVID-19 и недостаточности ретиноевой кислоты. Новый подход к восстановлению обоняния.

Исследование представляет собой рандомизированное интервенционное сравнительное многоцентровое исследование III фазы. В исследование будут включены 10 000 взрослых пациентов мужского и женского пола с пост-COVID-19 аносмией (потеря обоняния) и отвечающих указанным ниже критериям включения.

Ретиноевые кислоты, STRA6, COVID-19, глазная и обонятельная нервная система

Конъюнктивит (конъюнктивит), который также связан с дефицитом витамина А, является распространенным симптомом у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19. (68,69). Согласно нашим выводам, связывание шиповидного белка COVID-19 с STRA6, который является одним из основных рецепторов для входа ретинола в клетки и производства ретиноевой кислоты в сетчатке, убедительно объясняет эти симптомы. Было показано, что генетическая нулевая мутация STRA6 на модели мышей приводит к высокому снижению ретиноидов в нейросенсорной сетчатке и пигментном эпителии сетчатки, ухудшению морфологии глаза и зрительных реакций, несмотря на то, что последняя упомянутая проблема не так серьезна, как у пациентов с мутацией STRA6 (11). Транспорт, опосредованный .STRA6, особенно важен для глаз и при наличии дефицита витамина А в рационе (вероятно). Ретиноевая кислота не транспортируется. (70). Исследование убедительно показало, что STRA6 работает как канал/транспортер ретинола (70). Анализ потери функции у эмбрионов рыбок данио показал, что дефицит Stra6 вызывает дефицит витамина А в развивающихся глазах (70). Сигнальный путь RA способствует нормальному развитию зрительного нерва и вентральной части сетчатки посредством его активности в периокулярной мезенхиме, происходящей из клеток нервного гребня (71), а его дефицит может приводить к ретиниту. Хотя в нескольких исследованиях, проведенных на пациентах с COVID-19, были предприняты попытки определить параметры, связанные с нарушениями обоняния и вкуса с помощью рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), ясно, что это происходит через рецепторы витамина А. (72) Стоит отметить, что дефицит витамина А также вызывает проблемы с обонянием и вкусом. В исследовании Garrett-Laster et al. (73) у пациентов был дефицит витамина А из-за недоедания и алкогольного цирроза печени; после этого расстройства они потеряли обоняние. LaMantia и Rawson сообщили, что введение ретиноевой кислоты после повреждения обонятельной системы мотивирует иммунный ответ и приводит к более быстрому восстановлению обонятельного поведения (74).

13 цис-ретиноевая кислота улучшила обоняние и эффективность обонятельного теста у пациентов с акне (75). Это также свидетельствует о том, что дефицит витамина А также возрастает при COVID-19.

Поэтому мы настоятельно рекомендуем, чтобы потеря функции stra6 полностью блокировала ее шиповидным белком COVID-19, который связывается с ним с высокой аффинностью, в результате чего он может перехватить его сигнальный путь, что приведет к нарушению синтеза ретиноевой кислоты и дефициту витамина А. Симптомы и последствия, возникающие в глазах и нервной системе пациентов с COVID-19, имеют неизвестную этиологию, но являются результатом дефицита ретиноевой кислоты, проявляющегося через рецепторы витамина А. Атаксия, головная боль, острое нарушение мозгового кровообращения, нарушение сознания и нарушения сознания наблюдаются у пациентов с COVID-19 как поражение центральной нервной системы, а гипосмия, гипогевзия, невралгия и гипопсия — как поражение периферической нервной системы. Также наблюдались пациенты с поражением мышц (76,77). Также были зарегистрированы случаи острой геморрагической некротизирующей энцефалопатии, связанные с COVID-19. Неусиленная краниальная БТ, полученная у пациентов, выявила гиподенсивность обоих медиальных таламусов (78). Точно так же это область с большим количеством рецепторов витамина А Stra6 (58). Zhao et al (79) сообщили о первом случае синдрома Гийена-Барре, связанного с COVID-19.

Ретиноевые кислоты играют решающую роль в индукции нейрогенеза и нейропластичности. RA важны для гипоталамуса и гиппокампа, которые контролируют бдительность и умственные способности. Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) может образовываться из витамина А/ретинола в головном мозге. Это важно для долговременной потенциации (ДП). Недостаток витамина А также приводит к циркадной дисфункции. Также часто выявляется когнитивная дисфункция (80, 81). Pasutto et al. (7) сообщили, что мутации STRA6 связаны с пороками развития легких и многими пороками развития сердца, глазной диафрагмы, а также умственной отсталостью, как при синдроме Мэтью-Вуда у людей, что подтверждает его заявленные функции в поглощении витамина А клетками, поскольку витамин А / ретиноевая кислота, очень важны в процессе органогенеза.

Для взрослого мозга компоненты путей метаболизма ретиноидов были тщательно охарактеризованы (81). В некоторых частях мозга синтезируется полностью транс-ретиноевая кислота. Некоторые специфичные для нейронов гены содержат последовательности распознавания ретиноидных рецепторов и могут быть организованы непосредственно ретиноидами. Рецепторы ретиноидов имеют широкое распространение в нервной системе человека. Это распределение значительно отличается от наблюдаемого во время эмбрионального развития, что указывает на то, что передача сигналов ретиноидами может играть физиологическую роль во взрослом гипоталамусе, коре, стриатуме, миндалевидном теле, гиппокампе и других областях мозга (81,82).

Нарушение ретиноидных сигнальных путей у моделей грызунов, вызванное нарушением синаптической пластичности, поведения памяти и обучения. Сигнальные пути ретиноидов также играют важную роль в патофизиологии шизофрении, болезни Альцгеймера и депрессии (81).

Ретиноевая кислота регулирует гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH) и его рецептор, связанный с G-белком (GnRH), что играет важную роль в процессе обоняния.

Обонятельная луковица (OB) представляет собой консервативную область головного мозга, основная функция которой заключается в получении сенсорными нейронами прямого синаптического входа в носовой части эпителия и передаче этих инструкций в остальную часть мозга. (81). Он получает инструкции от мозга относительно запахов, распознаваемых клетками носовой полости. Аксоны обонятельных чувствительных нейронов простираются до области обонятельной луковицы, которая предназначена для обработки инструкций, связанных с запахом (82). Нервно-терминальный, или нулевой черепной нерв, содержит специфические нейроны, которые продуцируют гонадотропин-высвобождающий гормон (ГнРГ). Все позвоночные животные, за исключением акул, имеют nervusterminalis, цепочку нейронов, имплантированных в сошниково-носовой или обонятельный нервы в области носового канала, где он считается отдельным нервом. Предполагается, что основная роль гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), входящего в состав нервной системы, заключается в нейромодулирующих свойствах. (83). Многочисленные исследования показали, что роль интраназальной системы гонадотропин-высвобождающего гормона (ГнРГ) заключается в адаптации и модификации обонятельной информации, возможно, в подходящее время для размножения (83). Было показано, что гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) экспрессируется на 30-40% нейронов, расположенных в области nervusterminalis, а также небольшая дюжина этих нейронов может продуцировать гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) непосредственно в кровеносные вены, лежащие в основе обонятельный эпителий (ОЭ). (84). Во время пренатального развития нейроны ГнРГ выходят из носовой плакоды и достигают головного мозга (1). Эти нейроны становятся критическими компонентами гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, которая необходима для активности размножения, после того, как они попадают в мозг. Гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) возникает при нарушении этого механизма (ГГ).

.Первичным модулятором репродуктивной функции млекопитающих как у мужчин, так и у женщин является гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). Он действует через различные рецепторы, рецептор, связанный с G-белком (GnRH), обнаруженный в гонадотропных гормонах, чтобы индуцировать выработку гонадотропных гормонов, фолликулярных и лютеинизирующих гормонов (FSH), (LH) (85). исследование показало, что врожденная аносмия (потеря обоняния) часто связана с дефицитом ГнРГ у пациентов, что привело к широко распространенному мнению, что нейроны ГнРГ зависят от обонятельных структур, чтобы достичь мозга, но это предположение еще предстоит доказать (86). .

Ретиноевая кислота регулирует как нейроны GnRH, так и рецептор, связанный с G-белком (GnRH-R).

Кроме того, ретиноевая кислота играет важную физиологическую роль в синаптической пластичности, обучении и памяти (27), выработке гормонов (27, 28) и нейрогенезе у взрослых (27) (15). дифференцировка, оплодотворение и тканевой гомеостаз (87). Таким образом, ретиноиды необходимы для оптимальной физиологии как на ранних стадиях развития, так и на протяжении всей зрелости (87). Рецептор гонадотропин-рилизинг гормона I типа млекопитающих (GnRH-R) представляет собой структурно уникальный рецептор, связанный с G-белком (GPCR) (88). Большинство гормонов стимулирует и опосредует передачу сигнала через рецепторы, связанные с G-белком (GPCR) (90). Ретиноевая кислота индуцирует экспрессию рецептора, связанного с G-белком, называемого ретиноевая кислота - индуцируемые рецепторы, связанные с G-белком (89). Исследования показывают общее согласие в том, что полностью транс-ретиноевая кислота (atRA) связана с регуляцией передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком (GPCR) (91,92,93). Ретиноевая кислота индуцирует экспрессию рецепторов, связанных с G-белком, которые используются гонадотропин-высвобождающим гормоном (GnRH). Ретиноевая кислота (RA), по-видимому, является важным регулятором нейронов GnRH в GT1-1 нейронных клеток крысы и фрагментов гипоталамуса in vitro, согласно исследованию. (93). В этом исследовании в течение короткого периода времени (2 часа) ретиноевая кислота увеличивала выработку гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) в зависимости от дозы. мин в обоих типах используемых ячеек. Кроме того, в течение 12 часов наблюдалось значительное увеличение уровней мРНК гонадотропин-высвобождающего гормона под действием ретиноевой кислоты. (94). В другом исследовании было показано, что all-trans-RA контролирует экспрессию генов и высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) в нейрональных клетках и фрагментах гипоталамуса крысы. All-trans-RA увеличивает транскрипцию GnRH за счет активации функциональных элементов ответа на ретиноевую кислоту (RARE) в дистальной области промотора GnRH. (95).

.