Badanie potencjalnej roli kwasu retinowego w aerozolu, silnego metabolitu witaminy A w leczeniu braku węchu wywołanego przez COVID-19 i niedoboru kwasu retinowego. Nowe podejście do odzyskiwania węchu.

Badanie jest randomizowanym, interwencyjnym, porównawczym i wieloośrodkowym badaniem fazy III. Do badania zostanie włączonych 10 000 dorosłych pacjentów płci męskiej i żeńskiej z anosmią po COVID-19 (utrata węchu) i spełniających poniższe kryteria włączenia

Kwasy retinowe, STRA6, COVID-19, oczny i węchowy układ nerwowy

Pinkeye (zapalenie spojówek), które jest również związane z niedoborem witaminy A, jest dominującym objawem u pacjentów z ciężkim zakażeniem COVID-19. (68,69). Według naszych ustaleń, wiązanie białka wypustek COVID-19 ze STRA6, który jest jednym z głównych receptorów wejścia do komórek retinolu i produkcji kwasu retinowego w siatkówce, silnie wyjaśnia te objawy. Wykazano, że genetyczna mutacja zerowa STRA6 w modelu mysim skutkuje dużą redukcją retinoidów w siatkówce nerwowo-sensorycznej i nabłonku barwnikowym siatkówki, zmniejszoną morfologią oka i reakcjami wzrokowymi, mimo że ten ostatni problem nie jest tak poważny jak u pacjentów ze zmutowanym STRA6 (11) Transport za pośrednictwem .STRA6 jest szczególnie istotny w oku i przy niedoborze witaminy A w diecie (prawdopodobne). Kwas retinowy nie jest transportowany. (70). Badanie silnie sugerowało, że STRA6 działa jako kanał/transporter retinolu(70). Analiza utraty funkcji w zarodkach danio pręgowanego wykazała, że ​​niedobór Stra6 powodował niedobory witaminy A w rozwijających się oczach(70). Szlak sygnałowy RA sprzyja prawidłowemu rozwojowi nerwu wzrokowego i siatkówki brzusznej poprzez swoją aktywność w mezenchymie okołogałkowym pochodzącym z komórek grzebienia nerwowego (71), a jego niedobór może prowadzić do zapalenia siatkówki. Chociaż w kilku badaniach przeprowadzonych na pacjentach z COVID-19 próbowano zidentyfikować parametry związane z zaburzeniami węchu i smaku z receptorami enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), jasne jest, że odbywa się to za pośrednictwem receptorów witaminy A. (72) Warto zauważyć, że niedobór witaminy A powoduje również problemy węchowe i smakowe. W badaniu przeprowadzonym przez Garrett-Laster i wsp. (73) pacjenci mieli niedobór witaminy A z powodu niedożywienia i alkoholowej marskości wątroby; stracili węch po tym zaburzeniu. LaMantia i Rawson donieśli, że podanie kwasu retinoidowego po uszkodzeniu narządu węchu motywuje odpowiedź immunologiczną i powoduje szybszy powrót do zachowania kierowanego węchem(74).

13 cis-kwas retinowy poprawił zmysł węchu i wyniki testu węchowego u pacjentów z trądzikiem (75). Sugeruje to również, że niedobór witaminy A również wzrasta w COVID-19.

Dlatego zdecydowanie sugerujemy, że utrata funkcji stra6 poprzez zablokowanie jej przez białko szczytowe COVID-19, które wiąże się z nim z dużym powinowactwem, w wyniku czego może przejąć jego szlak sygnałowy, prowadząc do zakłócenia syntezy kwasu retinowego i niedoboru witaminy A. Objawy i konsekwencje, które pojawiają się w oczach i układzie nerwowym pacjentów z COVID-19, mają nieznaną etiologię, ale skutki niedoboru kwasu retinowego objawiają się poprzez receptory witaminy A. U pacjentów z COVID-19 obserwuje się ataksję, ból głowy, ostre zaburzenia naczyniowo-mózgowe, zaburzenia i świadomość jako zajęcie ośrodkowego układu nerwowego, a jako zajęcie obwodowego układu nerwowego postrzega się zmniejszony węch, hipogeuzję, nerwoból i hipopsję. Obserwowano również pacjentów z zajęciem mięśni(76,77). Udokumentowano również przypadki ostrej krwotocznej martwiczej encefalopatii związanej z COVID-19. Niewzmocniona czaszkowa BT uzyskana u pacjentów wykazała hipodensję w obu przyśrodkowych wzgórzach (78). Podobnie, jest to region z dużą ilością receptorów Stra6 witaminy A (58). Zhao i wsp. (79) zgłosili pierwszy przypadek zespołu Guillain-Barré związany z COVID-19.

Kwasy retinowe odgrywają kluczową rolę w indukowaniu neurogenezy i neuroplastyczności. RA są ważne dla podwzgórza i hipokampa, które kontrolują czujność i mentalność. All-trans-kwas retinowy (atRA) może powstawać z witaminy A/retinolu w mózgu. Jest to ważne dla długotrwałego wzmocnienia (LTP). Niedobór witaminy A prowadzi również do zaburzeń rytmu okołodobowego. Powszechnie stwierdza się również dysfunkcję funkcji poznawczych(80,81). Pasutto i wsp.(7) donieśli, że mutacje STRA6 związane z wadami rozwojowymi płuc i wieloma wadami serca, przepony oka, a także opóźnieniem umysłowym, jak w zespole Matthew-Wooda u ludzi, potwierdzając jego zgłoszone funkcje w pobieraniu witaminy A przez komórki, ponieważ witamina A / kwas retinowy jest bardzo krytyczna w procesie organogenezy.

W mózgu dorosłego dokładnie scharakteryzowano składniki szlaków metabolicznych retinoidów(81). W niektórych częściach mózgu syntetyzowany jest kwas all-trans-retinowy. Pewne geny specyficzne dla neuronów zawierają sekwencje rozpoznające receptory retinoidowe i mogą być ułożone bezpośrednio przez retinoidy. Receptory retinoidów są szeroko rozpowszechnione w układzie nerwowym człowieka. Ta dystrybucja znacznie różni się od tej obserwowanej podczas rozwoju embrionalnego, co sugeruje, że sygnalizacja retinoidowa może odgrywać fizjologiczną rolę w dorosłym podwzgórzu, korze mózgowej, prążkowiu, ciele migdałowatym, hipokampie i innych obszarach mózgu (81,82).

Zakłócenia szlaków sygnałowych retinoidów w modelach gryzoni spowodowane zaburzeniami plastyczności synaptycznej, zachowaniami pamięciowymi i uczeniem się. Szlaki sygnałowe retinoidów odgrywają również kluczową rolę w patofizjologii schizofrenii, choroby Alzheimera i depresji(81).

Kwas retinowy reguluje hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) i jego receptor receptor sprzężony z białkiem G (GnRH), ważne działanie w procesie wąchania.

Opuszka węchowa (OB) jest konserwatywnym regionem znajdującym się w mózgu, którego główną funkcją jest odbieranie neuronów czuciowych bezpośredniego wejścia synaptycznego w części nabłonka nosa i przekazywanie tych instrukcji reszcie mózgu. (81). Otrzymuje od mózgu instrukcje dotyczące zapachów rozpoznawanych przez komórki w jamie nosowej. Aksony węchowych neuronów czuciowych rozciągają się do obszaru opuszki węchowej, który jest przeznaczony do przetwarzania instrukcji związanych z zapachem (82). Nervusterminalis, czyli nerw czaszkowy zeroeth, zawiera specyficzne neurony, które wytwarzają hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH). Wszystkie kręgowce bez rekinów mają nervusterminalis, łańcuch neuronów wszczepionych w nerwy lemieszowo-nosowe lub węchowe w okolicy kanału nosowego, gdzie jest uważany za odrębny nerw. Główną rolą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) wchodzącego w skład nervusterminalis ma być działanie neuromodulacyjne. (83). Liczne badania sugerowały, że rolą wewnątrznosowego systemu hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) jest adaptacja i modyfikacja informacji węchowych, być może w odpowiednim czasie do reprodukcji(83). Wykazano, że hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) jest wyrażany w 30 do 40 procent neuronów zlokalizowanych w obszarze nerwu końcowego, a także kilka z tych neuronów może wytwarzać hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) bezpośrednio do żył leżących u podstaw nabłonek węchowy (OE). (84). W okresie prenatalnym neurony GnRH wyłaniają się z łożyska nosowego aż do mózgu(1). Neurony te stają się kluczowymi składnikami osi podwzgórze-przysadka-gonady, która jest niezbędna do aktywności reprodukcyjnej, po wejściu do mózgu. Hipogonadotropichypogonadyzm (HH) powstaje, gdy ten mechanizm jest zakłócony (HH).

.Głównym modulatorem funkcji rozrodczych ssaków, zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet, jest hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH). Działa poprzez różne receptory, receptor sprzężony z białkiem G (GnRH) występujący w gonadotropach, indukując produkcję hormonów gonadotropowych, hormonów folikulotropowych i hormonów stymulujących luteinizację (FSH), (LH)(85). badanie wykazało, że wrodzona anosmia (utrata węchu) jest często związana z niedoborem GnRH u ludzi, co prowadzi do powszechnego przekonania, że ​​neurony GnRH polegają na strukturach węchowych, aby dotrzeć do mózgu, ale ta sugestia nie została jeszcze udowodniona(86) .

Kwas retinowy reguluje zarówno neurony GnRH, jak i receptor sprzężony z białkiem G (GnRH-R).

Ponadto kwas retinowy odgrywa kluczową fizjologiczną rolę w plastyczności synaptycznej, uczeniu się i pamięci(27), produkcji hormonów(27,28) i neurogenezie dorosłych(27)(15). Kontrolują również różne procesy u dorosłych, w tym widzenie, procesy komórkowe różnicowanie, zapłodnienie i homeostaza tkanek(87). Retinoidy są zatem niezbędne dla optymalnej fizjologii zarówno we wczesnych stadiach rozwoju, jak iw okresie dojrzałości(87). Ssaczy receptor hormonu uwalniającego gonadotropinę typu I (GnRH-R) jest strukturalnie unikalnym receptorem sprzężonym z białkiem G (GPCR)(88). Większość hormonów stymuluje i pośredniczy w przekazywaniu sygnału przez receptory sprzężone z białkiem G (GPCR).(90) Kwas retinowy indukuje ekspresję receptora sprzężonego z białkiem G, zwanego kwasem retinowym - indukowane receptory sprzężone z białkiem G(89). Badania wykazują ogólną zgodność co do tego, że kwas all-trans retinowy (atRA) został powiązany z regulacją sygnalizacji receptora sprzężonego z białkiem G (GPCR)(91,92,93). Kwas retinowy indukuje ekspresję receptorów sprzężonych z białkiem G, które są wykorzystywane przez hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH). Według badań kwas retinowy (RA) wydaje się być znaczącym regulatorem neuronów GnRH w GT1-1 szczurzych komórek nerwowych i fragmentów podwzgórza in vitro. (93). W tym badaniu w krótkim okresie (2 godziny) kwas retinowy zwiększał produkcję hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) w sposób zależny od dawki, ponadto testy przebiegu w czasie wykazały, że kwas retinowy szybko indukował hormon uwalniający gonadotropiny (uwalnianie GnR0H o trzydzieści min w obu typach używanych komórek. Ponadto w ciągu 12 godzin zaobserwowano znaczny wzrost poziomów mRNA hormonu uwalniającego gonadotropiny przez kwas retinowy. (94). W innym badaniu wykazano, że all-trans-RA kontroluje ekspresję genów i uwalnianie hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) w komórkach nerwowych i fragmentach podwzgórza szczura. All-trans-RA zwiększał transkrypcję GnRH poprzez aktywację funkcjonalnych elementów odpowiedzi kwasu retinowego (RARE) w dystalnym regionie promotora GnRH. (95).

.