Investigación del papel potencial del ácido retinoico en aerosol, un metabolito potente de la vitamina A para tratar la anosmia y la insuficiencia del ácido retinoico por COVID-19. Un enfoque novedoso para recuperar el sentido del olfato.

El estudio es un ensayo aleatorizado de fase III, comparativo, intervencionista y multicéntrico. Se inscribirán en el estudio 10 000 pacientes adultos, hombres y mujeres, con anosmia (pérdida del olfato) posterior a la COVID-19 y que cumplan con los criterios de inclusión descritos a continuación.

Ácidos retinoicos, STRA6, COVID-19, sistema nervioso ocular y olfativo

La conjuntivitis (conjuntivitis), que también está asociada con la deficiencia de vitamina A, es un síntoma frecuente en pacientes con infección grave por COVID-19. (68,69). Según nuestros hallazgos, la unión de la proteína espiga de COVID-19 a STRA6, que es uno de los principales receptores para la entrada de células de retinol y la producción de ácido retinoico en la retina, explica fuertemente estos síntomas. Se demostró que La mutación genética nula de STRA6 en el modelo de ratones da como resultado una alta reducción de retinoides en la retina neurosensorial y el epitelio pigmentario de la retina, una morfología ocular disminuida y respuestas visuales, a pesar de que el problema mencionado en último lugar no es tan grave como en pacientes con STRA6 mutante (11). El transporte mediado por .STRA6 es especialmente significativo en el ojo y en la existencia de deficiencia de vitamina A en la dieta (Probable). El ácido retinoico no se transporta. (70). Un estudio sugirió fuertemente que STRA6 funciona como un canal/transportador de retinol(70). El análisis de pérdida de función en embriones de pez cebra mostró que la deficiencia de Stra6 provocó la privación de vitamina A de los ojos en desarrollo (70). La vía de señalización de la AR promueve el desarrollo normal del nervio óptico y la retina ventral a través de sus actividades en el mesénquima periocular derivado de las células de la cresta neural (71) y su deficiencia puede provocar retinitis. Si bien, varios estudios aplicados en pacientes con COVID-19 han intentado identificar parámetros vinculados a los trastornos del olfato y el gusto con los receptores de la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2), es claro que se lleva a cabo a través de los receptores de vitamina A. (72) Vale la pena señalar que la deficiencia de vitamina A también causa problemas de olfato y gusto. En un estudio de Garrett-Laster et al., (73) los pacientes tenían deficiencia de vitamina A debido a la desnutrición y la cirrosis hepática alcohólica; perdieron el sentido del olfato después de ese trastorno. LaMantia y Rawson informaron que la administración de ácido retinoide después del daño del sistema olfativo motiva una respuesta inmune y produce una recuperación más rápida del comportamiento guiado por el olfato(74).

El ácido retinoico 13 cis mejoró el sentido del olfato y el rendimiento de la prueba olfativa en pacientes con acné (75). Esto también propone que la insuficiencia de vitamina A también aumenta en COVID-19.

Por lo tanto, sugerimos encarecidamente que la pérdida de la función stra6 lo bloquee por completo con la proteína de pico de COVID-19 que se une a él con alta afinidad, como resultado, puede secuestrar su vía de señalización, lo que lleva a la interrupción de la síntesis de ácido retinoico y a la deficiencia de vitamina A. Los síntomas y desenlaces que se presentan en los ojos y el sistema nervioso de los pacientes con COVID-19 son de etiología desconocida pero los resultados de la deficiencia de ácido retinoico se manifiestan a través de los receptores de vitamina A. En pacientes con COVID-19 se observan ataxia, cefalea, trastorno cerebrovascular agudo, alteración de la conciencia como afectación del sistema nervioso central e hiposmia, hipogeusia, neuralgia e hipopsia como afectación del sistema nervioso periférico. También se observaron pacientes con afectación muscular(76,77). También se han documentado casos de encefalopatía necrotizante hemorrágica aguda relacionada con COVID-19. La BT craneal sin contraste obtenida en los pacientes reveló hipodensidad en ambos tálamos mediales (78). Del mismo modo, esta es una región con muchos receptores Stra6 de vitamina A (58). Zhao et al (79) informaron el primer caso de síndrome de Guillain-Barré relacionado con COVID-19.

Los ácidos retinoicos juegan un papel fundamental en la inducción de la neurogénesis y la neuroplasticidad. Los AR son importantes para el hipotálamo y el hipocampo que controlan el estado de alerta y la mentalidad. El ácido retinoico todo trans (atRA) se puede formar a partir de la vitamina A/retinol en el cerebro. Esto es importante para la potenciación a largo plazo (LTP). La insuficiencia de vitamina A también conduce a una disfunción circadiana. La disfunción cognitiva también se muestra comúnmente (80,81). Pasutto et al. (7) informaron que las mutaciones de STRA6 se asociaron con malformaciones pulmonares y muchas del corazón, diafragma ocular y retraso en la mentalidad como en el síndrome de Matthew-Wood en humanos, validando sus funciones informadas en la absorción de vitamina A por las células, ya que la vitamina A/ácido retinoico es muy crítica en el proceso de organogénesis.

Para el cerebro adulto, los componentes de las vías metabólicas de los retinoides se han caracterizado a fondo(81). En algunas partes del cerebro, se sintetiza ácido todo-trans-retinoico. Ciertos genes específicos de las neuronas contienen secuencias de reconocimiento para los receptores de retinoides y pueden organizarse directamente por los retinoides. Los receptores de retinoides tienen una amplia distribución en el sistema nervioso humano. Esta distribución difiere significativamente de la observada durante el desarrollo embrionario, lo que implica que la señalización de los retinoides puede tener un papel fisiológico en el hipotálamo, la corteza, el cuerpo estriado, la amígdala, el hipocampo y otras regiones del cerebro del adulto (81,82).

Interrupción de las vías de señal de los retinoides en modelos de roedores causados ​​por alteraciones en la plasticidad sináptica, comportamientos de memoria y aprendizaje. Las vías de señalización de los retinoides también desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología de la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y la depresión(81).

El ácido retinoico regula la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y su receptor acoplado a proteína G (GnRH), una acción importante en el proceso del olfato.

El bulbo olfativo (OB) es una región conservada que se encuentra en el cerebro y su función principal es recibir información sináptica directa de las neuronas sensoriales en la parte del epitelio nasal y transmite esas instrucciones al resto del cerebro. (81). Recibe instrucciones del cerebro con respecto a los olores reconocidos por las células en la cavidad nasal. Los axones de las neuronas sensoriales olfatorias se extienden hasta la región del bulbo olfatorio, que se dedica a procesar instrucciones relacionadas con el olor (82). El nervio terminal, o nervio craneal cero, contiene neuronas específicas que producen la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Todos los animales vertebrados sin tiburones tienen un nervusterminalis, una cadena de neuronas implantadas dentro de los nervios vomeronasales u olfativos en la región del canal nasal, donde se considera un nervio distinto. Se supone que el papel principal de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del nervio terminal tiene propiedades neuromoduladoras. (83). Numerosos estudios sugirieron que el papel del sistema intranasal de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es adaptar y modificar la información olfativa, quizás en momentos oportunos para la reproducción(83). Se demostró que la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se expresa en 30 a 40 por ciento de las neuronas ubicadas en la región del nervio terminal y también, una pequeña docena de estas neuronas pueden producir hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) directamente en las venas sanguíneas subyacentes. el epitelio olfatorio (OE). (84). Durante el prenatal, las neuronas GnRH emergen de la placoda nasal hasta llegar al cerebro(1). Estas neuronas se convierten en ingredientes críticos del eje hipotálamo-pituitario-gonadal, que se requiere para la actividad de reproducción, después de que ingresan al cerebro. El hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) se produce cuando este mecanismo se interrumpe (HH).

El principal modulador de la función reproductiva de los mamíferos, tanto en hombres como en mujeres, es la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Actúa a través de distintos receptores, el receptor acoplado a proteína G (GnRH) que se encuentra en los gonadotropos para inducir la producción de hormonas gonadotropinas, hormonas estimulantes del folículo y luteinizante (FSH), (LH)(85). un estudio encontró que la anosmia congénita (pérdida del olfato) se relaciona con frecuencia con la deficiencia de GnRH en pacientes humanos, lo que lleva a la creencia generalizada de que las neuronas GnRH dependen de las estructuras olfativas para llegar al cerebro, pero esta sugerencia aún no se ha probado(86) .

El ácido retinoico regula tanto las neuronas GnRH como el receptor acoplado a proteína G (GnRH-R).

Además, el ácido retinoico desempeña papeles fisiológicos críticos en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria(27), la producción de hormonas(27,28) y la neurogénesis adulta(27) (15). También controlan una variedad de procesos en los adultos, incluida la visión, celular diferenciación, fecundación y homeostasis tisular(87). Por lo tanto, los retinoides son esenciales para una fisiología óptima durante las primeras etapas del desarrollo y durante la madurez (87). El receptor de la hormona liberadora de gonadotropina tipo I de mamíferos (GnRH-R) es un receptor acoplado a proteína G estructuralmente único (GPCR)(88). La mayoría de las hormonas estimulan y median su transducción de señales a través de receptores acoplados a proteína G (GPCR).(90) El ácido retinoico induce la expresión del receptor acoplado a proteína G llamado ácido retinoico: receptores acoplados a proteína G inducibles (89). Los estudios muestran un acuerdo general de que el ácido retinoico todo trans (atRA) se ha relacionado con la regulación de la señalización del receptor acoplado a proteína G (GPCR) (91,92,93). El ácido retinoico induce la expresión de receptores acoplados a proteína G que son utilizados por la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). El ácido retinoico (RA) parece ser un regulador importante de las neuronas GnRH en GT1-1 de células neuronales de rata y fragmentos hipotalámicos in vitro, según un estudio. (93). En este estudio, durante un período corto (2 horas), el ácido retinoico aumentó la producción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) de manera dependiente de la dosis; además, las pruebas de evolución temporal revelaron que el ácido retinoico indujo rápidamente la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnR0H) a los treinta min en ambos tipos de celdas utilizadas. Además, se observó un aumento significativo en los niveles de ARNm de la hormona liberadora de gonadotropina por ácido retinoico dentro de las 12 horas. (94). En otro estudio se demostró que all-trans-RA controla la expresión génica y la liberación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en células neuronales y fragmentos hipotalámicos de rata. All-trans-RA aumentó la transcripción de GnRH al activar elementos de respuesta de ácido retinoico funcional (RARE) en la región distal del promotor de GnRH. (95).

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