Untersuchung der potenziellen Rolle von aerosolisierter Retinsäure, einem potenten Vitamin-A-Metaboliten zur Behandlung von COVID-19-Anosmie und Retinsäureinsuffizienz. Ein neuartiger Ansatz zur Wiedererlangung des Geruchssinns.

Die Studie ist eine randomisierte, interventionelle, vergleichende und multizentrische Phase-IIII-Studie. 10.000 erwachsene männliche und weibliche Patienten mit Anosmie (Geruchsverlust) nach COVID-19, die die unten aufgeführten Einschlusskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen

Retinsäuren, STRA6, COVID-19, okulares und olfaktorisches Nervensystem

Bindehautentzündung (Konjunktivitis), die auch mit Vitamin-A-Mangel einhergeht, ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit schwerer COVID-19-Infektion. (68,69). Nach unseren Erkenntnissen erklärt die Bindung des COVID-19-Spike-Proteins an STRA6, das einer der Hauptrezeptoren für den Eintritt in die Retinolzellen und die Retinsäureproduktion in der Netzhaut ist, diese Symptome stark. Das wurde gezeigt Die genetische Nullmutation von STRA6 im Mausmodell führt zu einer starken Retinoidreduktion in der neurosensorischen Netzhaut und im retinalen Pigmentepithel, zu einer verminderten Augenmorphologie und visuellen Reaktionen, obwohl das letztgenannte Problem nicht so schwerwiegend ist wie bei Patienten mit mutiertem STRA6 (11) .STRA6-vermittelter Transport ist besonders bedeutsam im Auge und bei Vorhandensein eines Vitamin-A-Mangels in der Nahrung (Wahrscheinlich). Retinsäure wird nicht transportiert. (70). Eine Studie deutet stark darauf hin, dass STRA6 als Retinolkanal/-transporter fungiert(70). Die Analyse des Funktionsverlusts in Embryonen von Zebrafischen zeigte, dass ein Mangel an Stra6 zu einem Vitamin-A-Mangel der sich entwickelnden Augen führte (70). Der RA-Signalweg fördert die normale Entwicklung des Sehnervs und der ventralen Netzhaut über seine Aktivitäten im von Neuralleistenzellen abgeleiteten periokulären Mesenchym (71) und sein Mangel kann zu Retinitis führen. Obwohl mehrere Studien an COVID-19-Patienten versucht haben, Parameter zu identifizieren, die mit Geruchsstörungen und Geschmack mit Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptoren (ACE2) zusammenhängen, ist klar, dass dies über Rezeptoren von Vitamin A erfolgt. (72) Es ist erwähnenswert, dass Vitamin A-Mangel auch Geruchs- und Geschmacksprobleme verursacht. In einer Studie von Garrett-Laster et al. (73) hatten die Patienten aufgrund von Unterernährung und alkoholischer Leberzirrhose einen Vitamin A-Mangel; Sie haben nach dieser Störung ihren Geruchssinn verloren. LaMantia und Rawson berichteten, dass die Verabreichung von Retinsäure nach der Schädigung des olfaktorischen Systems eine Immunantwort motiviert und eine schnellere Wiederherstellung des olfaktorisch gesteuerten Verhaltens bewirkt (74).

13-cis-Retinsäure verbesserte den Geruchssinn und die Leistung des Geruchstests bei Aknepatienten (75). Dies deutet auch darauf hin, dass der Mangel an Vitamin A auch bei COVID-19 zunimmt.

Daher schlagen wir nachdrücklich vor, dass der Verlust der stra6-Funktion durch eine gründliche Blockierung durch das Spike-Protein von COVID-19, das mit hoher Affinität daran bindet, als Folge davon seinen Signalweg kapern kann, was zu einer Unterbrechung der Retinsäuresynthese und einem Vitamin-A-Mangel führt. Die Symptome und Ergebnisse, die in den Augen und im Nervensystem von Patienten mit COVID-19 auftreten, sind von unbekannter Ätiologie, aber die Ergebnisse eines Retinsäuremangels, der sich durch Vitamin-A-Rezeptoren manifestiert. Ataxie, Kopfschmerzen, akute zerebrovaskuläre Störung, Beeinträchtigung und Bewusstseinsstörungen werden bei Patienten mit COVID-19 als Beteiligung des zentralen Nervensystems beobachtet, und Hyposmie, Hypogeusie, Neuralgie und Hypopsie werden als Beteiligung des peripheren Nervensystems angesehen. Patienten mit Muskelbeteiligung wurden ebenfalls beobachtet(76,77). Fälle von akuter hämorrhagischer nekrotisierender Enzephalopathie im Zusammenhang mit COVID-19 wurden ebenfalls dokumentiert. Der unverbesserte kraniale BT, der bei den Patienten erhalten wurde, zeigte eine Hypodensität in beiden medialen Thalamussen (78). In ähnlicher Weise ist dies eine Region mit vielen Stra6-Rezeptoren von Vitamin A (58). Zhao et al. (79) berichteten über den ersten Fall von Guillain-Barré-Syndrom im Zusammenhang mit COVID-19.

Retinsäuren spielen eine entscheidende Rolle bei der Induktion von Neurogenese und Neuroplastizität. RA sind wichtig für den Hypothalamus und den Hippocampus, die Wachsamkeit und Mentalität kontrollieren. All-trans-Retinsäure (atRA) kann aus dem Vitamin A/Retinol im Gehirn gebildet werden. Dies ist wichtig für die Langzeitpotenzierung (LTP). Ein Mangel an Vitamin A führt auch zu einer zirkadianen Dysfunktion. Kognitive Dysfunktion wird ebenfalls häufig gezeigt (80,81). Pasutto et al. (7) berichteten, dass STRA6-Mutationen mit Lungenfehlbildungen und vielen Herz-, Augen-Zwerchfell- sowie geistiger Behinderung wie beim Matthew-Wood-Syndrom beim Menschen assoziiert sind, was dies bestätigt seine berichteten Funktionen bei der Aufnahme von Vitamin A durch Zellen, da Vitamin A/Retinsäure sehr kritisch im Prozess der Organogenese ist.

Für das erwachsene Gehirn wurden Komponenten der Retinoid-Stoffwechselwege gründlich charakterisiert(81). In einigen Teilen des Gehirns wird all-trans-Retinsäure synthetisiert. Bestimmte neuronal-spezifische Gene enthalten Erkennungssequenzen für Retinoidrezeptoren und können direkt von Retinoiden angeordnet werden. Retinoidrezeptoren sind im menschlichen Nervensystem weit verbreitet. Diese Verteilung unterscheidet sich signifikant von der während der Embryonalentwicklung beobachteten, was darauf hindeutet, dass die Retinoid-Signalgebung eine physiologische Rolle im erwachsenen Hypothalamus, Cortex, Striatum, Amygdala, Hippocampus und anderen Gehirnregionen spielen kann (81, 82).

Störung der Retinoid-Signalwege in Nagetiermodellen verursacht durch Störung der synaptischen Plastizität, des Gedächtnisverhaltens und des Lernens. Signalwege von Retinoid spielen auch eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie von Schizophrenie, Alzheimer-Krankheit und Depression(81).

Retinsäure reguliert das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) und seinen Rezeptor, den G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GnRH), eine wichtige Aktion im Geruchsprozess.

Der Riechkolben (OB) ist eine konservierte Region im Gehirn, deren Hauptfunktion darin besteht, sensorische Neuronen direkt synaptischen Input im Nasenepithelteil zu empfangen und diese Anweisungen an den Rest des Gehirns weiterzuleiten. (81). Es erhält vom Gehirn Anweisungen zu Gerüchen, die von Zellen in der Nasenhöhle erkannt werden. Axone der olfaktorischen sensorischen Neuronen erstrecken sich bis in die Region des Riechkolbens, der der Verarbeitung von geruchsbezogenen Anweisungen gewidmet ist (82). Der Nervusterminalis oder der nullte Hirnnerv enthält spezifische Neuronen, die das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) produzieren. Alle Wirbeltiere ohne Haie haben einen Nervusterminalis, eine Kette von Neuronen, die in Vomeronasal- oder Riechnerven im Bereich des Nasenkanals implantiert sind, wo sie als eigenständiger Nerv angesehen werden. Die Hauptrolle des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), Bestandteil des Nervusterminalis, soll neuromodulatorische Eigenschaften haben. (83). Zahlreiche Studien legten nahe, dass die Rolle des intranasalen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Systems darin besteht, olfaktorische Informationen anzupassen und zu modifizieren, möglicherweise zu günstigen Zeiten für die Reproduktion(83). Es wurde gezeigt, dass Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) auf 30 bis 40 Prozent der Neuronen in der Region des Nervusterminalis exprimiert wird, und auch ein kleines Dutzend dieser Neuronen kann Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) direkt in die darunter liegenden Blutvenen produzieren das olfaktorische Epithel (OE). (84). Während der pränatalen Phase treten GnRH-Neuronen aus der Nasenplakode aus, bis sie das Gehirn erreichen(1). Diese Neuronen werden zu kritischen Bestandteilen der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, die für die Reproduktionsaktivität erforderlich ist, nachdem sie in das Gehirn eingedrungen sind. Hypogonadotroper Hypogonadismus (HH) entsteht, wenn dieser Mechanismus gestört ist (HH).

Der primäre Modulator der Fortpflanzungsfunktion von Säugetieren bei Männern und Frauen ist das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH). Es wirkt über verschiedene Rezeptoren, den G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GnRH), der in Gonadotropen gefunden wird, um die Produktion der Gonadotropin-Hormone, Follikel- und Luteinisierungs-stimulierenden Hormone (FSH), (LH) (85) zu induzieren. Eine Studie ergab, dass angeborene Anosmie (Geruchsverlust) bei menschlichen Patienten häufig mit GnRH-Mangel verbunden ist, was zu der weit verbreiteten Annahme führte, dass GnRH-Neuronen auf olfaktorische Strukturen angewiesen sind, um das Gehirn zu erreichen, aber dieser Vorschlag muss noch bewiesen werden (86). .

Retinsäure reguliert sowohl GnRH-Neuronen als auch den G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GnRH-R).

Darüber hinaus spielt Retinsäure eine entscheidende physiologische Rolle bei der synaptischen Plastizität, dem Lernen und Gedächtnis (27), der Hormonproduktion (27,28) und der Neurogenese bei Erwachsenen (27) (15). Sie kontrollieren auch eine Vielzahl von Prozessen bei Erwachsenen, einschließlich des Sehvermögens und der Zellularität Differenzierung, Befruchtung und Gewebehomöostase(87). Retinoide sind daher sowohl in den frühen Entwicklungsstadien als auch während der gesamten Reife für eine optimale Physiologie unerlässlich(87). Der Säugertyp-I-Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor (GnRH-R) ist ein strukturell einzigartiger G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR)(88). Die Mehrzahl der Hormone stimuliert und vermittelt ihre Signalübertragung über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs).(90) Retinsäure induziert die Expression von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die als Retinsäure-induzierbare G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bezeichnet werden (89). Studien zeigen allgemeine Übereinstimmung, dass all-trans-Retinsäure (atRA) mit der Regulation der Signalübertragung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) in Verbindung gebracht wurde (91,92,93). Retinsäure induziert die Expression von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die vom Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) verwendet werden. Laut einer Studie scheint Retinsäure (RA) ein signifikanter Regulator von GnRH-Neuronen in GT1-1 von neuronalen Rattenzellen und hypothalamischen Fragmenten in vitro zu sein. (93). In dieser Studie erhöhte Retinsäure während eines kurzen Zeitraums (2 Stunden) die Produktion des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) in einer dosisabhängigen Weise. Darüber hinaus zeigten Zeitverlaufstests, dass Retinsäure schnell Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnR0H-Freisetzung um 30 min in beiden Arten von gebrauchten Zellen. Darüber hinaus wurde innerhalb von 12 Stunden ein signifikanter Anstieg der mRNA-Spiegel des Gonadotropin-Releasing-Hormons durch Retinsäure beobachtet. (94). In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass all-trans-RA die Genexpression und Freisetzung des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) in neuronalen Zellen und hypothalamischen Fragmenten von Ratten kontrolliert. All-trans-RA erhöhte die GnRH-Transkription durch Aktivierung funktioneller Retinsäure-Response-Elemente (RARE) in der distalen Region des Promotors von GnRH. (95).

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