COVID-19 후각 상실 및 레티노산 부족을 치료하기 위한 강력한 비타민 A 대사산물인 에어로졸화된 레티노산의 잠재적 역할 조사 .후각 회복을 위한 새로운 접근법.

이 연구는 무작위 개입 비교 및 ​​다기관 3상 시험입니다. COVID-19 이후 후각 상실(후각 상실)이 있고 아래에 설명된 포함 기준을 충족하는 성인 남성 및 여성 환자 10,000명이 연구에 등록됩니다.

레티노산, STRA6, COVID-19, 안구 및 후각 신경계

비타민 A 결핍과도 관련이 있는 결막염은 중증 COVID-19 감염 환자에게 흔한 증상입니다. (68,69). 본 연구 결과에 따르면 COVID-19 스파이크 단백질이 망막에서 레티놀 세포 진입 및 레티노산 생성의 주요 수용체 중 하나인 STRA6에 결합하는 것이 이러한 증상을 강력하게 설명합니다. 마우스 모델에서 STRA6의 유전적 null 돌연변이는 신경 감각 망막 및 망막 색소 상피에서 높은 레티노이드 감소, 감소된 눈 형태 및 시각적 반응을 초래합니다. .STRA6-매개 수송은 특히 눈과 식단에서 비타민 A 결핍의 존재에서 중요합니다(가능성 있음). 레티노산은 운반되지 않습니다. (70). 한 연구에서는 STRA6이 레티놀 채널/수송체(70)로 작용한다고 강력하게 제안했습니다. 제브라피쉬 배아의 기능 상실 분석은 Stra6의 결핍이 발달 중인 눈의 비타민 A 결핍을 유발한다는 것을 보여주었습니다(70). RA 신호 경로는 신경 능선 세포 유래 안구주위 중간엽(71)에서의 활동을 통해 시신경 및 복부 망막의 정상적인 발달을 촉진하며(71), 그 결핍은 망막염을 유발할 수 있습니다. COVID-19 환자에 적용된 여러 연구에서 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 수용체로 후각 장애 및 미각과 관련된 매개변수를 확인하려고 시도했지만 비타민 A 수용체를 통해 일어난다는 것은 분명합니다. (72) 비타민 A 부족은 또한 후각 및 미각 문제를 유발한다는 점은 주목할 가치가 있습니다. Garrett-Laster 등의 연구에서(73) 환자들은 영양실조와 알코올성 간경변증으로 인해 비타민 A 결핍이 있었습니다. 그 장애 이후 후각을 잃었습니다. LaMantia와 Rawson은 후각 시스템 손상 후 레티노이드 산 투여가 면역 반응을 자극하고 후각 유도 행동의 보다 빠른 회복을 가져온다고 보고했습니다(74).

13 시스 레티노산은 여드름 환자의 후각과 후각 검사 성능을 개선했습니다(75). 이것은 또한 COVID-19에서 비타민 A 부족이 증가함을 시사합니다.

따라서 우리는 stra6 기능의 손실이 높은 친화력으로 결합하는 COVID-19 스파이크 단백질에 의해 이를 차단하여 결과적으로 레티노산 합성 중단 및 비타민 A 결핍으로 이어지는 신호 경로를 가로챌 수 있음을 강력하게 제안합니다. COVID-19 환자의 눈과 신경계에서 발생하는 증상과 결과는 원인을 알 수 없지만 비타민 A 수용체를 통해 나타나는 레티노산 결핍의 결과입니다. COVID-19 환자에서 중추신경계 침범으로 운동실조, 두통, 급성 뇌혈관 장애, 장애 및 의식이 관찰되고 말초신경계 침범으로 저산소증, 미각저하, 신경통 및 저시증이 보인다. 근육 침범이 있는 환자도 관찰되었다(76,77). COVID-19 관련 급성 출혈성 괴사성 뇌병증 사례도 기록되었습니다. 환자에게서 얻은 조영되지 않은 두개골 BT는 양쪽 내측 시상에서 저밀도를 나타냈다(78). 마찬가지로 이것은 비타민 A의 Stra6 수용체가 많은 영역입니다(58). Zhao 등(79)은 COVID-19와 관련된 Guillain-Barré 증후군의 첫 번째 사례를 보고했습니다.

레티노산은 신경발생 및 신경가소성을 유도하는 데 중요한 역할을 합니다. RA는 주의력과 정신력을 조절하는 시상하부와 해마에 중요합니다. All-trans retinoic acid(atRA)는 뇌의 비타민 A/레티놀에서 형성될 수 있습니다. 이는 장기 강화(LTP)에 중요합니다. 비타민 A 부족은 또한 일주기 기능 장애로 이어집니다. 인지 기능 장애도 흔히 나타납니다(80,81). Pasutto et al.(7)은 STRA6 돌연변이가 폐 기형 및 많은 심장, 안구 횡경막 및 인간의 Matthew-Wood 증후군과 같은 정신 지체와 관련이 있다고 보고했습니다. 비타민 A/레티노산으로서 세포에 의한 비타민 A 흡수에서 보고된 기능은 기관 형성 과정에서 매우 중요합니다.

성인 뇌의 경우, 레티노이드 대사 경로의 구성 요소가 완전히 특성화되었습니다(81). 뇌의 일부에서 all-trans-retinoic acid가 합성됩니다. 특정 신경 특정 유전자는 레티노이드 수용체에 대한 인식 서열을 포함하며 레티노이드에 의해 직접 배열될 수 있습니다. 레티노이드 수용체는 인간 신경계에 광범위하게 분포되어 있습니다. 이 분포는 배아 발달 동안 나타나는 것과 상당히 다르며, 이는 레티노이드 신호가 성인 시상하부, 피질, 선조체, 편도체, 해마 및 기타 뇌 영역에서 생리학적 역할을 할 수 있음을 암시합니다(81,82).

시냅스 가소성, 기억 행동 및 학습 장애로 인한 설치류 모델의 레티노이드 신호 경로 장애. 레티노이드의 신호 경로는 또한 정신분열증, 알츠하이머병 및 우울증의 병태생리학에서 중요한 역할을 합니다(81).

레티노산은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH)과 그 수용체 G-단백질 결합 수용체(GnRH)를 조절하여 후각 과정에서 중요한 작용을 합니다.

후각 망울(OB)은 뇌에서 발견되는 보존된 영역으로, 주요 기능은 비강 상피 부분에서 감각 뉴런 직접 시냅스 입력을 수신하고 해당 명령을 뇌의 나머지 부분으로 전달하는 것입니다. (81). 비강의 세포가 인식하는 냄새에 대한 뇌의 지시를 받습니다. 후각 감각 뉴런의 축삭은 냄새 관련 명령을 처리하는 데 전념하는 후각 망울 영역까지 확장됩니다(82). nervusterminalis 또는 zeroeth cranial nerve는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH)을 생성하는 특정 뉴런을 포함합니다. 상어가 없는 모든 척추 동물은 비강 부위의 vomeronasal 또는 후각 신경 내에 이식된 일련의 뉴런인 nervusterminalis를 가지고 있으며, 여기에서 별도의 신경으로 간주됩니다. nervusterminalis의 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 구성 요소의 주요 역할은 신경 조절 특성을 갖는 것으로 추정됩니다. (83). 수많은 연구에서 비강 내 성선 자극 호르몬 분비 호르몬(GnRH) 시스템의 역할이 후각 정보를 적응하고 수정하는 것이라고 제안했습니다(아마도 번식을 위한 적절한 시기에). 성선자극호르몬 분비호르몬(GnRH)은 신경군 부위에 위치한 신경세포의 30~40%에서 발현되는 것으로 나타났으며, 이러한 신경세포 중 작은 십여 개가 하부 혈관으로 직접 생식선자극호르몬 분비호르몬(GnRH)을 생성할 수 있습니다. 후각 상피(OE). (84). 출생 전 GnRH 뉴런은 뇌에 도달할 때까지 비강 기원판에서 나옵니다(1). 이 뉴런은 뇌에 들어간 후 생식 활동에 필요한 시상하부-뇌하수체-성선 축의 중요한 구성 요소가 됩니다. 성선기능저하증(HH)은 이 메커니즘이 중단(HH)될 때 발생합니다.

.남녀 모두에서 포유동물의 생식 기능의 주요 조절자는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH)입니다. 그것은 성선 자극 호르몬 호르몬, 여포 및 황체 형성 자극 호르몬(FSH), (LH)(85)의 생성을 유도하기 위해 성선 자극 호르몬에서 발견되는 G-단백질 결합 수용체(GnRH)라는 별개의 수용체를 통해 작용합니다. 연구에 따르면 선천성 후각 상실(후각 상실)은 인간 환자의 GnRH 결핍과 자주 연관되어 GnRH 뉴런이 뇌에 도달하기 위해 후각 구조에 의존한다는 널리 알려진 믿음으로 이어지지만 이 제안은 아직 입증되지 않았습니다(86) .

레티노산은 GnRH 뉴런과 G-단백질 결합 수용체(GnRH-R)를 모두 조절합니다.

또한, 레티노산은 시냅스 가소성, 학습 및 기억(27), 호르몬 생산(27,28) 및 성인 신경 발생(27)(15)에서 중요한 생리학적 역할을 합니다. 레티노산은 또한 성인의 다양한 과정을 조절합니다. 분화, 수정 및 조직 항상성(87). 따라서 레티노이드는 발달 초기 단계와 전체 성숙 단계에서 최적의 생리에 필수적입니다(87). 포유류 1형 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 수용체(GnRH-R)는 구조적으로 독특한 G 단백질 결합 수용체(GPCR)입니다(88). 대부분의 호르몬은 G 단백질 결합 수용체(GPCR)를 통해 신호 전달을 자극하고 매개합니다.(90) 레티노산은 레티노산 - Inducible G Protein-Coupled Receptors(89)라고 하는 G 단백질 결합 수용체의 발현을 유도합니다. 연구에서는 atRA(all-trans retinoic acid)가 G protein-coupled receptor(GPCRs) 신호 전달의 조절과 관련되어 있다는 일반적인 동의를 보여줍니다(91,92,93). 레티노산은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH)에 의해 사용되는 G 단백질 결합 수용체의 발현을 유도합니다. 한 연구에 따르면 레티노산(RA)은 시험관 내 쥐 신경 세포 및 시상하부 단편의 GT1-1에서 GnRH 신경 세포의 중요한 조절자인 것으로 보입니다. (93). 이 연구에서 짧은 기간(2시간) 동안 레티노산은 용량 의존적으로 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 생성을 증가시켰으며, 시간 경과 테스트에서 레티노산이 신속하게 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnR0H 방출을 30분 두 가지 유형의 사용된 셀에서 최소. 또한 12시간 이내에 레티노산에 의한 성선 자극 호르몬 방출 호르몬의 mRNA 수준이 유의하게 증가하는 것이 관찰되었습니다. (94). 또 다른 연구에서는 all-trans-RA가 유전자 발현과 쥐의 신경 세포 및 시상하부 조각에서 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH)의 방출을 조절한다는 것을 보여주었습니다. All-trans-RA는 GnRH의 프로모터 말단 영역에서 기능적 레티노산 반응 요소(RARE)를 활성화하여 GnRH 전사를 증가시켰습니다. (95).

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