Onderzoek naar de potentiële rol van retinoïnezuur in aerosolvorm, een krachtige vitamine A-metaboliet voor de behandeling van COVID-19-anosmie en retinoïnezuurinsufficiëntie. Een nieuwe aanpak voor het herwinnen van reukvermogen.

De studie is een gerandomiseerde interventionele vergelijkende en multicenter fase III-studie. 10.000 volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten met post-COVID-19 anosmie (reukverlies) en die voldoen aan de onderstaande inclusiecriteria zullen worden opgenomen in het onderzoek

Retinoïnezuren, STRA6, COVID-19, oculair en reukzenuwstelsel

Pinkeye (conjunctivitis), dat ook in verband wordt gebracht met vitamine A-tekort, is een veel voorkomend symptoom bij patiënten met een ernstige COVID-19-infectie. (68,69). Volgens onze bevindingen verklaart de binding van COVID-19-spike-eiwit aan STRA6, dat een van de belangrijkste receptoren is voor het binnendringen van retinolcellen en de productie van retinoïnezuur in het netvlies, deze symptomen sterk. Er werd aangetoond dat genetische nulmutatie van STRA6 in muizenmodel resulteert in hoge retinoïde-reductie in het neurosensorische netvlies en retinaal pigmentepitheel, verminderde oogmorfologie en visuele reacties, ondanks het feit dat het laatstgenoemde probleem niet zo ernstig is als bij patiënten met mutant STRA6 (11) .STRA6-gemedieerd transport is vooral significant in het oog en in het bestaan ​​van vitamine A-tekort in de voeding (waarschijnlijk). Retinoïnezuur wordt niet getransporteerd. (70). Een studie suggereerde sterk dat STRA6 werkt als een retinolkanaal/transporter(70). Analyse van functieverlies in embryo's van zebravissen toonde aan dat deficiëntie van Stra6 vitamine A-deprivatie van de zich ontwikkelende ogen veroorzaakt(70). RA-signaleringsroute bevordert de normale ontwikkeling van de oogzenuw en ventrale retina via zijn activiteiten in het perioculaire mesenchym afkomstig van de neurale topcel (71) en een tekort kan leiden tot retinitis. Hoewel verschillende onderzoeken bij COVID-19-patiënten hebben geprobeerd parameters te identificeren die verband houden met reukstoornissen en smaak met angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2)-receptoren, is het duidelijk dat dit gebeurt via receptoren van vitamine A. (72) Het is vermeldenswaard dat vitamine A-tekort ook reuk- en smaakproblemen veroorzaakt. In een studie van Garrett-Laster et al. (73) hadden de patiënten vitamine A-tekort als gevolg van ondervoeding en alcoholische levercirrose; ze verloren hun reukvermogen na die aandoening. LaMantia en Rawson meldden dat toediening van retinoïdezuur na beschadiging van het reuksysteem een ​​immuunrespons motiveert en een sneller herstel van door de reuk geleid gedrag veroorzaakt(74).

13 cis-retinoïnezuur verbeterde het reukvermogen en de prestaties van de reuktest bij acnepatiënten (75). Dit suggereert ook dat een tekort aan vitamine A ook toeneemt bij COVID-19.

Daarom raden we sterk aan om het verlies van de stra6-functie grondig te blokkeren door COVID-19-spike-eiwit, dat zich er met hoge affiniteit aan bindt, met als resultaat dat het zijn signaalroute kan kapen, wat leidt tot verstoring van de retinoïnezuursynthese en vitamine A-tekort. De symptomen en uitkomsten die optreden in de ogen en het zenuwstelsel van patiënten met COVID-19 hebben een onbekende etiologie, maar de resultaten van retinoïnezuurdeficiëntie manifesteren zich door vitamine A-receptoren. Ataxie, hoofdpijn, acute cerebrovasculaire stoornis, verminderd bewustzijn en bewustzijn worden waargenomen bij patiënten met COVID-19 als betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en hyposmie, hypogeusie, neuralgie en hypopsie worden gezien als betrokkenheid van het perifere zenuwstelsel. Er werden ook patiënten met spierbetrokkenheid waargenomen(76,77). COVID-19-gerelateerde gevallen van acute hemorragische necrotiserende encefalopathie zijn ook gedocumenteerd. De onversterkte craniale BT verkregen bij de patiënten onthulde hypodensiteit in beide mediale thalamus (78). Evenzo is dit een regio met veel Stra6-receptoren van vitamine A (58). Zhao et al (79) rapporteerden het eerste geval van het Guillain-Barré-syndroom gekoppeld aan COVID-19.

Retinoïnezuren spelen een cruciale rol bij het induceren van neurogenese en neuroplasticiteit. RA is belangrijk voor de hypothalamus en de hippocampus die alertheid en mentaliteit beheersen. All-trans-retinoïnezuur (atRA) kan worden gevormd uit de vitamine A/retinol in de hersenen. Dit is belangrijk voor langetermijnpotentiëring (LTP). Vitamine A-insufficiëntie leidt ook tot circadiane disfunctie. Cognitieve disfunctie wordt ook vaak aangetoond(80,81).Pasutto et al.(7) meldden dat STRA6-mutaties geassocieerd zijn met longmisvormingen en veel hart-, oogdiafragma's en een achterstand in mentaliteit en in het syndroom van Matthew-Wood bij mensen, wat bevestigt de gerapporteerde functies ervan bij de opname van vitamine A door cellen, aangezien vitamine A / retinoïnezuur zeer cruciaal is in het proces van organogenese.

Voor het volwassen brein zijn componenten van de retinoïde metabole routes grondig gekarakteriseerd(81). In sommige delen van de hersenen wordt all-trans-retinoïnezuur gesynthetiseerd. Bepaalde neuronaal-specifieke genen bevatten herkenningssequenties voor retinoïdereceptoren en kunnen rechtstreeks door retinoïden worden gerangschikt. receptoren van retinoïde hebben een wijdverspreide verspreiding in het menselijk zenuwstelsel. Deze verdeling verschilt aanzienlijk van die tijdens de embryonale ontwikkeling, wat impliceert dat retinoïdesignalering een fysiologische rol kan spelen in de volwassen hypothalamus, cortex, striatum, amygdala, hippocampus en andere hersengebieden (81,82).

Verstoring van retinoïde signaalroutes in modellen van knaagdieren veroorzaakt door verstoring van synaptische plasticiteit, geheugengedrag en leren. Signaalroutes van retinoïde spelen ook een cruciale rol in de pathofysiologie van schizofrenie, de ziekte van Alzheimer en depressie(81).

Retinoïnezuur reguleert het gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) en zijn receptor G-proteïne-gekoppelde receptor (GnRH), een belangrijke actie in het reukproces.

De bulbus olfactorius (OB) is een geconserveerd gebied dat in de hersenen wordt aangetroffen en waarvan de belangrijkste functie het ontvangen van sensorische neuronen is, directe synaptische input in het neusepitheelgedeelte en het overbrengen van die instructies naar de rest van de hersenen. (81). Het krijgt instructies van de hersenen over geuren die worden herkend door cellen in de neusholte. Axonen van de olfactorische sensorische neuronen strekken zich uit tot het gebied van de bulbus olfactorius, dat bestemd is voor het verwerken van geurgerelateerde instructies (82). De nervusterminalis, of nulde hersenzenuw, bevat specifieke neuronen die gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) produceren. Alle gewervelde dieren zonder haaien hebben een nervusterminalis, een keten van neuronen geïmplanteerd in vomeronasale of reukzenuwen in het gebied van het neuskanaal, waar het als een aparte zenuw wordt beschouwd. De belangrijkste rol van het gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) bestanddeel van de nervusterminalis zou neuromodulerende eigenschappen hebben. (83). Talrijke studies suggereerden dat de rol van het intranasale gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-systeem is om reukinformatie aan te passen en te wijzigen, misschien op geschikte tijden voor reproductie(83). Gonadotropine-releasing hormoon (GnRH), bleek tot expressie te komen op 30 tot 40 procent van de neuronen in het gebied van de nervusterminalis en ook, een klein dozijn van deze neuronen kunnen gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) rechtstreeks in de onderliggende bloedvaten produceren het reukepitheel (OE). (84). Tijdens prenatale GnRH komen neuronen uit de nasale placode tot ze de hersenen bereiken(1). Deze neuronen worden cruciale ingrediënten van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as, die nodig is voor reproductieactiviteit, nadat ze de hersenen zijn binnengedrongen. Hypogonadotroophypogonadisme (HH) wordt veroorzaakt wanneer dit mechanisme wordt verstoord (HH).

De primaire modulator van de reproductiefunctie van zoogdieren bij zowel mannen als vrouwen is gonadotropine-releasing hormoon (GnRH). Het werkt via verschillende receptoren, de G-proteïne-gekoppelde receptor (GnRH) die in gonadotropen wordt aangetroffen, om de productie van de gonadotropinehormonen, follikels en luteïniserende stimulerende hormonen (FSH) te induceren (LH)(85). uit een studie bleek dat congenitale anosmie (reukverlies) vaak in verband wordt gebracht met GnRH-deficiëntie bij menselijke patiënten, wat leidde tot de wijdverbreide overtuiging dat GnRH-neuronen afhankelijk zijn van reukstructuren om de hersenen te bereiken, maar deze suggestie moet nog worden bewezen(86) .

Retinoïnezuur reguleert zowel GnRH-neuronen als G-proteïne-gekoppelde receptor (GnRH-R).

Bovendien speelt retinoïnezuur een cruciale fysiologische rol bij synaptische plasticiteit, leren en geheugen(27), hormoonproductie(27,28) en neurogenese bij volwassenen(27) (15). Ze regelen ook een verscheidenheid aan processen bij volwassenen, waaronder visie, cellulaire differentiatie, bevruchting en weefselhomeostase(87). Retinoïden zijn daarom essentieel voor een optimale fysiologie, zowel tijdens de vroege ontwikkelingsfasen als tijdens de volwassenheid(87). De zoogdier type I gonadotropine releasing hormoonreceptor (GnRH-R) is een structureel unieke G-eiwit-gekoppelde receptor (GPCR)(88). De meeste hormonen stimuleren en bemiddelen hun signaaltransductie via G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR's).(90) Retinoïnezuur induceert expressie van G-eiwit-gekoppelde receptor genaamd retinoïnezuur-induceerbare G-eiwit-gekoppelde receptoren(89). Studies tonen algemene overeenstemming aan dat all-trans-retinoïnezuur (atRA) is gekoppeld aan de regulatie van G-proteïne-gekoppelde receptor (GPCR's) signalering,(91,92,93). Retinoïnezuur induceert expressie van G-eiwit-gekoppelde receptoren die worden gebruikt door gonadotropine-releasing hormoon (GnRH). Retinoïnezuur (RA) lijkt in vitro een belangrijke regulator te zijn van GnRH-neuronen in GT1-1 van neuronale cellen van ratten en hypothalamusfragmenten, volgens een studie. (93). In deze studie verhoogde retinoïnezuur gedurende een korte periode (2 uur) de productie van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) op een dosisafhankelijke manier. min in beide typen gebruikte cellen. Bovendien werd binnen 12 uur een significante toename van mRNA-niveaus van gonadotropine-releasing hormoon door retinoïnezuur waargenomen. (94). In een ander onderzoek bleek dat all-trans-RA de genexpressie en afgifte van gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) in neuronale cellen en hypothalamische fragmenten van ratten reguleert. All-trans-RA verhoogde de GnRH-transcriptie door functionele retinoïnezuurresponselementen (RARE) in het distale gebied van GnRH van de promotor te activeren. (95).

.