Undersøgelse af den potentielle rolle af aerosoliseret retinoinsyre, en potent vitamin A-metabolit til behandling af COVID-19-anosmi og retinsyreinsufficiens. En ny tilgang til at genvinde lugtesansen.

Studiet er et randomiseret interventionelt komparativt og multicenter fase IIII forsøg. 10.000 voksne mandlige og kvindelige patienter med post COVID-19 anosmi (tab af lugt) og som opfylder nedenstående skitserede inklusionskriterier vil blive tilmeldt undersøgelsen

Retinsyrer, STRA6, COVID-19, øjen- og lugteservesystem

Pinkeye (konjunktivitis), som også er forbundet med vitamin A-mangel, er et udbredt symptom hos patienter med alvorlig COVID-19-infektion. (68,69).Ifølge vores fund forklarer bindingen af ​​COVID-19-spidsprotein til STRA6, som er en af ​​hovedreceptorerne for retinolcelleindgang og retinsyreproduktion i nethinden, stærkt disse symptomer. Det blev vist, at genetisk nulmutation af STRA6 i musemodel resulterer i høj retinoid-reduktion i den neurosensoriske nethinde og retinalt pigmentepitel, formindsket øjenmorfologi og visuelle responser, på trods af at det sidstnævnte problem ikke er så alvorligt som hos patienter med mutant STRA6 (11) .STRA6-medieret transport er især signifikant i øjet og i eksistensen af ​​vitamin A-mangel i kosten (sandsynligvis). Retinsyre transporteres ikke. (70). En undersøgelse pegede stærkt på, at STRA6 virker som en retinolkanal/transportør(70). Analyse af funktionstab i embryoner fra zebrafisk viste, at mangel på Stra6 forårsagede vitamin A-mangel i de udviklende øjne(70). RA-signalvej fremmer normal udvikling af synsnerven og den ventrale nethinde via dens aktiviteter i det periokulære mesenchym afledt af neurale kamceller (71), og dens mangel kan føre til retinitis. Selvom adskillige undersøgelser anvendt på COVID-19-patienter har forsøgt at identificere parametre forbundet med lugteforstyrrelser og smag med Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2)-receptorer, er det klart, at det foregår via receptorer af vitamin A. (72) Det er værd at bemærke, at mangel på A-vitamin også forårsager lugte- og smagsproblemer. I en undersøgelse af Garrett-Laster et al.(73) havde patienterne vitamin A-mangel på grund af underernæring og alkoholisk levercirrhose; de mistede deres lugtesans efter den lidelse. LaMantia og Rawson rapporterede, at administration af retinoidsyre efter beskadigelse af olfaktoriske system motiverer et immunrespons og frembringer en hurtigere genopretning af olfaktorisk styret adfærd(74).

13 cis-retinsyre forbedrede lugtesansen og ydeevnen af ​​lugtetesten hos acnepatienter (75) Dette tyder også på, at mangel på vitamin A også stiger ved COVID-19.

Derfor foreslår vi kraftigt, at tab af stra6-funktion grundigt blokerer det af COVID-19 spike-protein, som binder til det med høj affinitet, som et resultat, det kan kapre dets signalvej, hvilket fører til forstyrrelse af retinsyresyntese og A-vitaminmangel. Symptomerne og udfaldene, der opstår i øjnene og nervesystemet hos patienter med COVID-19, er med ukendt ætiologi, men resultaterne af retinsyremangel manifesteret gennem vitamin A-receptorer. Ataksi, hovedpine, akut cerebrovaskulær lidelse, svækkelse og bevidsthed ses hos patienter med COVID-19 som involvering af centralnervesystemet, og hyposmi, hypogeusi, neuralgi og hypopsi ses som involvering af det perifere nervesystem. Patienter med muskelinvolvering blev også observeret (76,77). COVID-19-relaterede tilfælde af akut hæmoragisk nekrotiserende encefalopati er også blevet dokumenteret. Den uforstærkede kraniale BT opnået hos patienterne afslørede hypodensitet i begge mediale thalamuser (78). På samme måde er dette en region med mange Stra6-receptorer af vitamin A (58). Zhao et al (79) rapporterede det første tilfælde af Guillain-Barrés syndrom forbundet med COVID-19.

Retinsyrer spiller en afgørende rolle i at inducere neurogenese og neuroplasticitet. RA er vigtige for hypothalamus og hippocampus, der styrer årvågenhed og mentalitet. All-trans retinsyre (atRA) kan dannes af vitamin A/retinol i hjernen. Dette er vigtigt for langsigtet potentiering (LTP). Vitamin A-mangel fører også til døgnrytmeforstyrrelser. Kognitiv dysfunktion er også almindeligt vist(80,81).Pasutto et al.(7) rapporterede, at STRA6-mutationer forbundet med lungemisdannelser og mange hjerte-, øjenmembraner samt retardering i mentalitet som i Matthew-Woods syndrom hos mennesker, hvilket validerer dets rapporterede funktioner i vitamin A-optagelse af celler, da vitamin A/retinsyre er meget kritisk i processen med organogenese.

For den voksne hjerne er komponenter af retinoidmetabolske veje blevet grundigt karakteriseret(81). I nogle dele af hjernen syntetiseres al-trans-retinsyre. Visse neuronspecifikke gener indeholder genkendelsessekvenser for retinoidreceptorer og kan arrangeres direkte af retinoider. receptorer af retinoid har en udbredt fordeling i det menneskelige nervesystem. Denne fordeling adskiller sig væsentligt fra den, der ses under embryonal udvikling, hvilket antyder, at retinoid-signalering kan have en fysiologisk rolle i den voksne hypothalamus, cortex, striatum, amygdala, hippocampus og andre hjerneregioner (81,82).

Retinoid signalveje forstyrrelse i modeller af gnavere forårsaget af forstyrrelse i synaptisk plasticitet, hukommelsesadfærd og indlæring. Signalveje for retinoid spiller også en afgørende rolle i patofysiologien af ​​skizofreni, Alzheimers sygdom og depression(81).

Retinsyre regulerer gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) og dets receptor G-proteinkoblede receptor (GnRH) en vigtig handling i lugteprocessen.

Lugtepæren (OB) er en bevaret region, der findes i hjernen, og dens hovedfunktion er at modtage sensoriske neuroner direkte synaptisk input i den nasale epiteldel og formidler disse instruktioner til resten af ​​hjernen. (81). Den får instruktioner fra hjernen om lugte, der genkendes af celler i næsehulen. Axoner af de olfaktoriske sensoriske neuroner strækker sig til regionen af ​​olfaktorisk pære, som er dedikeret til at behandle lugt-relaterede instruktioner (82). Nervusterminalis, eller zeroeth kranienerven, indeholder specifikke neuroner, der producerer gonadotropin-releasing hormon (GnRH). Alle hvirveldyr uden hajer har en nervusterminalis, en kæde af neuroner implanteret i vomeronasale eller olfaktoriske nerver i området af næsekanalen, hvor det betragtes som en særskilt nerve. Hovedrollen for det gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) bestanddel af nervusterminalis formodes at have neuromodulerende egenskaber. (83). Talrige undersøgelser antydede, at det intranasale gonadotropin-frigivende hormon (GnRH)-systems rolle er at tilpasse og modificere lugteinformation, måske på passende tidspunkter for reproduktion(83). Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) viste sig at blive udtrykt på 30 til 40 procent af neuroner placeret i nervusterminalis-regionen, og også et lille dusin af disse neuroner kan producere gonadotropin-releasing hormon (GnRH) direkte ind i de underliggende blodårer. lugteepitelet (OE). (84). Under prænatal kommer GnRH neuroner frem fra den nasale placode, indtil de når hjernen(1). Disse neuroner bliver kritiske ingredienser i hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen, som er nødvendig for reproduktionsaktivitet, efter at de kommer ind i hjernen. Hypogonadotropichypogonadisme (HH) er forårsaget, når denne mekanisme er forstyrret (HH).

Den primære modulator af pattedyrs funktion af reproduktion hos både mænd og kvinder er gonadotropin-frigivende hormon (GnRH). Det virker via forskellige receptorer, G-proteinkoblet receptor (GnRH), der findes i gonadotroper, for at inducere produktionen af ​​gonadotropinhormonerne, follikel og luteiniserende-stimulerende hormoner (FSH), (LH)(85). en undersøgelse viste, at medfødt anosmi (tab af lugt) ofte er forbundet med GnRH-mangel hos menneskelige patienter, hvilket fører til den udbredte tro på, at GnRH-neuroner er afhængige af olfaktoriske strukturer for at nå hjernen, men dette forslag er endnu ikke blevet bevist (86) .

Retinsyre regulerer både GnRH-neuroner og G-proteinkoblet receptor (GnRH-R).

Endvidere spiller retinsyre kritiske fysiologiske roller i synaptisk plasticitet, indlæring og hukommelse(27), hormonproduktion(27,28) og neurogenese hos voksne(27) (15). De kontrollerer også en række processer hos voksne, herunder syn, cellulært differentiering, befrugtning og vævshomeostase(87). Retinoider er derfor essentielle for optimal fysiologi i både de tidlige udviklingsstadier og gennem hele modenheden(87). Pattedyrs type I gonadotropin-frigivende hormonreceptor (GnRH-R) er en strukturelt unik G-proteinkoblet receptor (GPCR)(88). Størstedelen af ​​hormoner stimulerer og medierer deres signaltransduktion via G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er).(90) Retinsyre inducerer ekspression af G-protein-koblet receptor kaldet Retinoic Acid - Inducerbare G-protein-koblede receptorer(89) . Undersøgelser viser generel enighed om, at all-trans retinsyre (atRA) er blevet forbundet med reguleringen af ​​G-proteinkoblet receptor (GPCR'er) signalering,(91,92,93). Retinsyre inducerer ekspression af G-proteinkoblede receptorer, der bruges af Gonadotropin-frigivende hormon (GnRH). Retinoinsyre (RA) ser ud til at være en væsentlig regulator af GnRH-neuroner i GT1-1 af rotte-neuronceller og hypothalamus-fragmenter in vitro, ifølge en undersøgelse. (93). I denne undersøgelse i løbet af en kort periode (2 timer) øgede retinsyre produktionen af ​​gonadotropin-releasing hormon (GnRH) på en dosisafhængig måde. Desuden viste tidsforløbstests, at retinsyre hurtigt inducerede gonadotropin-releasing hormon (GnR0H-frigivelse med tredive) min i begge typer af brugte celler. Endvidere blev der observeret signifikant stigning i mRNA-niveauer af gonadotropin-frigivende hormon af retinsyre inden for 12 timer. (94). I en anden undersøgelse viste, at all-trans-RA kontrollerer genekspression og frigivelse af gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) i neuronale celler og hypothalamus fragmenter af rotter. All-trans-RA øgede GnRH-transkription ved at aktivere funktionelle retinsyreresponselementer (RARE) i promotorens distale region af GnRH. (95).

.