Undersøker den potensielle rollen til aerosolisert retinsyre, en potent vitamin A-metabolitt for behandling av COVID-19-anosmi og retinsyremangel. En ny tilnærming for å gjenvinne luktesansen.

Studien er en randomisert intervensjonell komparativ og multisenter fase IIII studie. 10 000 voksne mannlige og kvinnelige pasienter med post COVID-19 anosmi (tap av lukt) og som oppfyller inklusjonskriteriene nedenfor, vil bli registrert i studien

Retinsyrer, STRA6, COVID-19, okulært og olfaktorisk nervesystem

Pinkeye (konjunktivitt), som også er assosiert med vitamin A-mangel, er utbredt symptom hos pasienter med alvorlig COVID-19-infeksjon. (68,69).I følge våre funn forklarer bindingen av COVID-19 spikeprotein til STRA6, som er en av hovedreseptorene for retinolcelleinngang og retinsyreproduksjon i netthinnen, sterkt disse symptomene. Det ble vist at genetisk nullmutasjon av STRA6 i musemodell resulterer i høy retinoid reduksjon i den nevrosensoriske netthinnen og retinalt pigmentepitel, redusert øyemorfologi og visuelle responser, til tross for at det sistnevnte problemet ikke er så alvorlig som hos pasienter med mutant STRA6 (11) .STRA6-mediert transport er spesielt signifikant i øyet og ved eksistensen av vitamin A-mangel i kosten (sannsynlig). Retinsyre transporteres ikke. (70). En studie antydet sterkt at STRA6 fungerer som en retinolkanal/transportør(70). Analyse av funksjonstap i embryoer av sebrafisk viste at mangel på Stra6 forårsaket vitamin A-mangel i de utviklende øynene(70). RA-signalvei fremmer normal utvikling av synsnerven og ventral retina via dens aktiviteter i det nevrale kamcelleavledede periokulære mesenkymet (71), og mangelen kan føre til retinitt. Selv om flere studier brukt på COVID-19-pasienter har forsøkt å identifisere parametere knyttet til luktforstyrrelser og smak med angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2)-reseptorer, er det klart at det foregår via reseptorer av vitamin A. (72) Det er verdt å merke seg at mangel på vitamin A også forårsaker lukt- og smaksproblemer. I en studie av Garrett-Laster et al.,(73) hadde pasientene vitamin A-mangel på grunn av underernæring og alkoholisk levercirrhose; de mistet luktesansen etter den lidelsen. LaMantia og Rawson rapporterte at administrering av retinoidsyre etter skade på luktesystemet motiverer en immunrespons og gir en raskere gjenoppretting av luktveiledet atferd (74).

13 cis-retinsyre forbedret luktesansen og ytelsen til luktetesten hos aknepasienter (75) Dette tyder også på at mangel på vitamin A også øker ved COVID-19.

Derfor foreslår vi på det sterkeste at tap av stra6-funksjon blokkerer det av COVID-19 spikeprotein som binder seg til det med høy affinitet som et resultat av det kan kapre signalveien som fører til forstyrrelse av retinsyresyntese og vitamin A-mangel. Symptomene og utfallene som oppstår i øynene og nervesystemet til pasienter med COVID-19 er med ukjent etiologi, men resultatene av retinsyremangel manifestert gjennom vitamin A-reseptorer. Ataksi, hodepine, akutt cerebrovaskulær lidelse, svekkelse og bevissthet er observert hos pasienter med COVID-19 som involvering av sentralnervesystemet og hyposmi, hypogeusi, nevralgi og hypopsi blir sett på som involvering av det perifere nervesystemet. Pasienter med muskelinvolvering ble også observert (76,77). COVID-19-relaterte tilfeller av akutt hemorragisk nekrotiserende encefalopati er også dokumentert. Den uforsterkede kraniale BT oppnådd hos pasientene viste hypodensitet i begge mediale thalamuser (78). Tilsvarende er dette en region med mange Stra6-reseptorer av vitamin A (58). Zhao et al (79) rapporterte det første tilfellet av Guillain-Barrés syndrom knyttet til COVID-19.

Retinsyrer spiller en kritisk rolle i å indusere nevrogenese og nevroplastisitet. RA er viktig for hypothalamus og hippocampus som kontrollerer årvåkenhet og mentalitet. All-trans retinsyre (atRA) kan dannes fra vitamin A/retinol i hjernen. Dette er viktig for langsiktig potensering (LTP). Vitamin A-mangel fører også til circadian dysfunksjon. Kognitiv dysfunksjon er også ofte påvist(80,81). Pasutto et al.(7) rapporterte at STRA6-mutasjoner assosiert med lungemisdannelser og mange hjerte-, øyemembraner samt retardasjon i mentalitet som i Matthew-Woods syndrom hos mennesker, som bekrefter dens rapporterte funksjoner i vitamin A-opptak av celler, da vitamin A/retinsyre er svært kritisk i prosessen med organogenese.

For den voksne hjernen er komponenter av retinoidmetabolske veier blitt grundig karakterisert (81). I noen deler av hjernen syntetiseres all-trans-retinsyre. Visse nevronspesifikke gener inneholder gjenkjennelsessekvenser for retinoidreseptorer og kan ordnes direkte av retinoider. reseptorer av retinoid har en utbredt distribusjon i det menneskelige nervesystemet. Denne fordelingen skiller seg betydelig fra den som sees under embryonal utvikling, noe som antyder at retinoidsignalering kan ha en fysiologisk rolle i den voksne hypothalamus, cortex, striatum, amygdala, hippocampus og andre hjerneregioner (81,82).

Forstyrrelse av retinoidsignalveier i modeller av gnagere forårsaket av forstyrrelse i synaptisk plastisitet, hukommelsesatferd og læring. Signalveier for retinoid spiller også en kritisk rolle i patofysiologien til schizofreni, Alzheimers sykdom og depresjon(81).

Retinsyre regulerer gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) og dets reseptor G-proteinkoblet reseptor (GnRH) en viktig handling i lukteprosessen.

Luktepæren (OB) er en bevart region som finnes i hjernen og dens hovedfunksjon er å motta sensoriske nevroner direkte synaptisk input i neseepiteldelen og formidler disse instruksjonene til resten av hjernen. (81). Den får instruksjoner fra hjernen angående lukt gjenkjent av celler i nesehulen. Aksoner til de luktsensoriske nevronene strekker seg til regionen av luktepæren, som er dedikert til å behandle luktrelaterte instruksjoner (82). Nervusterminalis, eller zeroeth kranialnerven, inneholder spesifikke nevroner som produserer gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH). Alle virveldyr uten haier har en nervusterminalis, en kjede av nevroner implantert i vomeronasale eller olfaktoriske nerver i regionen av nesekanalen, der den regnes som en distinkt nerve. Hovedrollen til det gonadotropinfrigjørende hormonet (GnRH)-bestanddelen i nervusterminalis er ment å ha nevromodulerende egenskaper. (83). Tallrike studier antydet at rollen til det intranasale gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) systemet er å tilpasse og modifisere luktinformasjon, kanskje på passende tidspunkt for reproduksjon (83). Gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH), ble vist å komme til uttrykk på 30 til 40 prosent av nevronene lokalisert i nervusterminalis-regionen, og også et lite dusin av disse nevronene kan produsere gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) direkte inn i blodårene underliggende det lukteepitel (OE). (84). Under prenatal kommer GnRH-neuroner ut fra nasale placode til de når hjernen(1). Disse nevronene blir kritiske ingredienser i hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen, som er nødvendig for reproduksjonsaktivitet, etter at de kommer inn i hjernen. Hypogonadotropichypogonadisme (HH) er forårsaket når denne mekanismen er forstyrret (HH).

.Den primære modulatoren for pattedyrs reproduksjonsfunksjon hos både menn og kvinner er gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH). Det virker via distinkte reseptorer, G-proteinkoblet reseptor (GnRH) som finnes i gonadotroper for å indusere produksjon av gonadotropinhormonene, follikkel- og luteiniserende-stimulerende hormoner (FSH), (LH)(85). en studie fant at medfødt anosmi (tap av lukt) ofte er knyttet til GnRH-mangel hos menneskelige pasienter, noe som fører til den utbredte troen på at GnRH-neuroner er avhengige av luktstrukturer for å nå hjernen, men dette forslaget har ennå ikke blitt bevist (86) .

Retinsyre regulerer både GnRH-neuroner og G-proteinkoblet reseptor (GnRH-R).

Videre spiller retinsyre kritiske fysiologiske roller i synaptisk plastisitet, læring og hukommelse(27), hormonproduksjon(27,28) og nevrogenese hos voksne(27) (15). De kontrollerer også en rekke prosesser hos voksne, inkludert syn, cellulært differensiering, fertilisering og vevshomeostase(87). Retinoider er derfor avgjørende for optimal fysiologi både i de tidlige utviklingsstadiene og gjennom hele modenhet(87). Pattedyr type I gonadotropin-frigjørende hormonreseptor (GnRH-R) er en strukturelt unik G-proteinkoblet reseptor (GPCR)(88). Flertallet av hormoner stimulerer og medierer deres signaloverføring via G-proteinkoblede reseptorer (GPCR).(90) Retinsyre induserer ekspresjon av G-proteinkoblet reseptor kalt retinsyre - induserbare G-proteinkoblede reseptorer(89) . Studier viser generell enighet om at all-trans retinsyre (atRA) har vært knyttet til reguleringen av G-protein-koblet reseptor (GPCRs) signalering,(91,92,93). Retinsyre induserer ekspresjon av G-proteinkoblede reseptorer som brukes av Gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH). Retinsyre (RA) ser ut til å være en betydelig regulator av GnRH-neuroner i GT1-1 av rotte-neuronceller og hypotalamiske fragmenter in vitro, ifølge en studie. (93). I denne studien over en kort periode (2 timer), økte retinsyre produksjonen av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) på en doseavhengig måte, i tillegg viste tidsforløpstester at retinsyre raskt induserte gonadotropin-frigjørende hormon (GnR0H-frigjøring innen tretti). min i begge typer brukte celler. Videre ble signifikant økning i mRNA-nivåer av gonadotropinfrigjørende hormon av retinsyre observert innen 12 timer. (94). I en annen studie viste at all-trans-RA kontrollerer genuttrykk og frigjøring av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) i nevronceller og hypotalamiske fragmenter av rotte. All-trans-RA økte GnRH-transkripsjon ved å aktivere funksjonelle retinsyreresponselementer (RARE) i promoterens distale region av GnRH. (95).

.