Zkoumání potenciální role kyseliny retinové ve formě aerosolu, silného metabolitu vitaminu A při léčbě anosmie COVID-19 a nedostatečnosti kyseliny retinové. Nový přístup k opětovnému získání čichu.

Studie je randomizovaná intervenční srovnávací a multicentrická studie fáze III. Do studie bude zařazeno 10 000 dospělých mužů a žen s anosmií po COVID-19 (ztráta čichu) a splňující níže uvedená kritéria pro zařazení.

Retinové kyseliny, STRA6, COVID-19, oční a čichový nervový systém

Pinkye (konjunktivitida), která je také spojena s nedostatkem vitaminu A, je převládajícím příznakem u pacientů s těžkou infekcí COVID-19. (68,69). Podle našich zjištění tyto příznaky silně vysvětluje vazba spike proteinu COVID-19 na STRA6, což je jeden z hlavních receptorů pro vstup retinolových buněk a produkci kyseliny retinové v sítnici. genetická nulová mutace STRA6 na myším modelu má za následek vysokou redukci retinoidů v neurosenzorické sítnici a retinálním pigmentovém epitelu, sníženou morfologii oka a zrakové reakce, přestože posledně zmíněný problém není tak závažný jako u pacientů s mutantem STRA6 (11) Transport zprostředkovaný STRA6 je zvláště významný v oku a při existenci nedostatku vitaminu A ve stravě (pravděpodobné). Kyselina retinová není transportována. (70). Studie silně naznačila, že STRA6 funguje jako retinolový kanál/transportér (70). Analýza ztráty funkce u embryí zebrafish ukázala, že nedostatek Stra6 způsobil nedostatek vitaminu A u vyvíjejících se očí (70). Signální dráha RA podporuje normální vývoj zrakového nervu a ventrální sítnice prostřednictvím svých aktivit v periokulárním mezenchymu odvozeném z buněk neurální lišty (71) a její nedostatek může vést k retinitidě. Ačkoli se několik studií aplikovaných na pacientech s COVID-19 pokusilo identifikovat parametry spojené s poruchami čichu a chuti s receptory angiotenzin-konvertujícího enzymu 2 (ACE2), je jasné, že k tomu dochází prostřednictvím receptorů vitaminu A. (72) Stojí za zmínku, že nedostatek vitaminu A také způsobuje čichové a chuťové problémy. Ve studii Garretta-Lastera a kol.(73) měli pacienti nedostatek vitaminu A kvůli podvýživě a alkoholické cirhóze jater; po té poruše ztratili čich. LaMantia a Rawson uvedli, že podání kyseliny retinoidní po poškození čichového systému motivuje imunitní odpověď a vede k rychlejší obnově čichově řízeného chování (74).

Kyselina 13 cis retinová zlepšila čich a výkon čichového testu u pacientů s akné (75) To také naznačuje, že nedostatek vitaminu A roste také u COVID-19.

Proto důrazně doporučujeme, aby ztráta funkce stra6 byla důkladně blokována spike proteinem COVID-19, který se na něj váže s vysokou afinitou, v důsledku čehož může unést jeho signální dráhu vedoucí k narušení syntézy kyseliny retinové a nedostatku vitaminu A. Příznaky a následky, které se objevují v očích a nervovém systému pacientů s COVID-19, jsou neznámé etiologie, ale výsledky nedostatku kyseliny retinové se projevují prostřednictvím receptorů vitaminu A. Ataxie, bolest hlavy, akutní cerebrovaskulární porucha, poruchy a vědomí jsou pozorovány u pacientů s COVID-19 jako postižení centrálního nervového systému a hyposmie, hypogeuzie, neuralgie a hypopsie jsou považovány za postižení periferního nervového systému. Pozorováni byli i pacienti se svalovým postižením(76,77). Byly také zdokumentovány případy akutní hemoragické nekrotizující encefalopatie související s COVID-19. Nezvýšená kraniální BT získaná u pacientů odhalila hypodenzitu v obou mediálních thalamusech (78). Podobně je to oblast s mnoha Stra6 receptory vitaminu A (58). Zhao et al (79) ohlásili první případ syndromu Guillain-Barrého spojeného s COVID-19.

Retinové kyseliny hrají klíčovou roli při indukci neurogeneze a neuroplasticity. RA jsou důležité pro hypotalamus a hipokampus, které řídí bdělost a mentalitu. Kyselina all-trans retinová (atRA) se může tvořit z vitaminu A/retinolu v mozku. To je důležité pro dlouhodobou potenciaci (LTP). Nedostatek vitaminu A také vede k cirkadiánní dysfunkci. Běžně se také projevuje kognitivní dysfunkce (80,81). Pasutto et al. (7) uvádějí, že mutace STRA6 jsou spojeny s malformacemi plic a mnoha srdečními, očními bránicemi a také retardací v mentalitě, jako je syndrom Matthew-Wood u lidí, což potvrzuje jeho uváděné funkce při vychytávání vitaminu A buňkami, protože vitamin A/kyselina retinová je velmi kritická v procesu organogeneze.

U dospělého mozku byly důkladně charakterizovány složky retinoidních metabolických drah (81). V některých částech mozku se syntetizuje kyselina all-trans-retinová. Některé neuronově specifické geny obsahují rozpoznávací sekvence pro retinoidní receptory a mohou být uspořádány přímo retinoidy. Receptory retinoidů mají širokou distribuci v lidském nervovém systému. Tato distribuce se významně liší od distribuce pozorované během embryonálního vývoje, což naznačuje, že retinoidní signalizace může mít fyziologickou roli v dospělém hypotalamu, kůře, striatu, amygdale, hippocampu a dalších oblastech mozku (81,82).

Narušení retinoidních signálních drah u modelů hlodavců způsobené poruchou synaptické plasticity, paměťového chování a učení. Signální dráhy retinoidů také hrají kritickou roli v patofyziologii schizofrenie, Alzheimerovy choroby a deprese (81).

Kyselina retinová reguluje hormon uvolňující gonadotropin (GnRH) a jeho receptor spřažený s G-proteinem (GnRH), což je důležitý účinek v procesu čichu.

Čichový bulbus (OB) je konzervovaná oblast nacházející se v mozku, jejíž hlavní funkcí je příjem senzorických neuronů přímý synaptický vstup v části nosního epitelu a předává tyto pokyny zbytku mozku. (81). Dostává pokyny z mozku týkající se pachů rozpoznávaných buňkami v nosní dutině. Axony čichových senzorických neuronů zasahují do oblasti čichového bulbu, který je určen pro zpracování instrukcí souvisejících se zápachem (82). Nervusterminalis neboli nultý hlavový nerv obsahuje specifické neurony, které produkují hormon uvolňující gonadotropin (GnRH). Všichni obratlovci bez žraloků mají nervusterminalis, řetězec neuronů implantovaných do vomeronazálních nebo čichových nervů v oblasti nosního kanálu, kde je považován za samostatný nerv. Předpokládá se, že hlavní role hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), který je součástí nervusterminalis, má neuromodulační vlastnosti. (83). Četné studie naznačují, že úlohou intranazálního systému hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) je adaptovat a modifikovat čichové informace, možná ve vhodnou dobu pro reprodukci (83). Bylo prokázáno, že hormon uvolňující gonadotropin (GnRH) je exprimován na 30 až 40 procentech neuronů umístěných v oblasti nervusterminalis a také malý tucet těchto neuronů může produkovat hormon uvolňující gonadotropin (GnRH) přímo do krevních žil, které jsou pod ním. čichový epitel (OE). (84). Během prenatálního GnRH neurony vystupují z nosního plaku, dokud nedosáhnou mozku (1). Tyto neurony se po vstupu do mozku stávají kritickými složkami osy hypotalamus-hypofýza-gonadální, která je nezbytná pro aktivitu reprodukce. Hypogonadotropichypogonadismus (HH) je způsoben, když je tento mechanismus narušen (HH).

Primárním modulátorem reprodukční funkce savců u mužů i žen je hormon uvolňující gonadotropin (GnRH). Působí prostřednictvím odlišných receptorů, receptoru spřaženého s G-proteinem (GnRH), který se nachází v gonadotropech, aby vyvolal produkci gonadotropinových hormonů, folikulů a luteinizačních stimulačních hormonů (FSH), (LH)(85). studie zjistila, že vrozená anosmie (ztráta čichu) je u lidských pacientů často spojena s nedostatkem GnRH, což vede k široce rozšířenému přesvědčení, že neurony GnRH závisí na čichových strukturách, aby dosáhly mozku, ale tento návrh musí být ještě prokázán (86). .

Kyselina retinová reguluje jak neurony GnRH, tak receptor spojený s G-proteinem (GnRH-R).

Kyselina retinová navíc hraje kritickou fyziologickou roli v synaptické plasticitě, učení a paměti(27), produkci hormonů(27,28) a neurogenezi dospělých(27) (15). Také řídí různé procesy u dospělých, včetně zraku, buněčného diferenciace, fertilizace a tkáňová homeostáza(87). Retinoidy jsou proto nezbytné pro optimální fyziologii jak v raných fázích vývoje, tak v průběhu zralosti (87). Savčí receptor hormonu uvolňujícího gonadotropin typu I (GnRH-R) je strukturálně jedinečný receptor spřažený s G proteinem (GPCR)(88). Většina hormonů stimuluje a zprostředkovává jejich přenos signálu prostřednictvím receptorů spojených s G proteinem (GPCR).(90) Kyselina retinová indukuje expresi receptoru spřaženého s G proteinem nazývaného Retinoic Acid - Inducible G Protein-Coupled Receptors(89) . Studie ukazují všeobecnou shodu v tom, že kyselina all-trans retinová (atRA) je spojena s regulací signalizace receptoru spřaženého s G proteinem (GPCRs) (91,92,93). Kyselina retinová indukuje expresi receptorů spřažených s G proteinem, které využívá hormon uvolňující gonadotropin (GnRH). Podle studie se zdá, že kyselina retinová (RA) je významným regulátorem neuronů GnRH v GT1-1 potkaních neuronálních buněk a fragmentů hypotalamu in vitro. (93). V této studii během krátké doby (2 hodiny) zvýšila kyselina retinová produkci hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) v závislosti na dávce, navíc testy časového průběhu odhalily, že kyselina retinová rychle indukovala hormon uvolňující gonadotropin (uvolňování GnR0H do třiceti min v obou typech použitých buněk. Kromě toho bylo během 12 hodin pozorováno významné zvýšení hladin mRNA hormonu uvolňujícího gonadotropin kyselinou retinovou. (94). V další studii bylo prokázáno, že all-trans-RA řídí genovou expresi a uvolňování hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) v neuronových buňkách a fragmentech hypotalamu krys. All-trans-RA zvýšila transkripci GnRH aktivací funkčních prvků odezvy na kyselinu retinovou (RARE) v distální oblasti promotoru GnRH. (95).

.