Indagare sul ruolo potenziale dell'acido retinoico aerosol, un potente metabolita della vitamina A per il trattamento dell'anosmia da COVID-19 e dell'insufficienza dell'acido retinoico. Un nuovo approccio per recuperare il senso dell'olfatto.

Lo studio è uno studio randomizzato interventistico comparativo e multicentrico di Fase III. 10000 pazienti adulti di sesso maschile e femminile con anosmia post COVID-19 (perdita dell'olfatto) e che soddisfano i criteri di inclusione descritti di seguito verranno arruolati nello studio

Acidi retinoici, STRA6, COVID-19, sistema nervoso oculare e olfattivo

Pinkeye (congiuntivite), che è anche associato a carenza di vitamina A, è il sintomo prevalente nei pazienti con grave infezione da COVID-19. (68,69) la mutazione genetica nulla di STRA6 nel modello murino provoca un'elevata riduzione dei retinoidi nella retina neurosensoriale e nell'epitelio pigmentato retinico, una diminuzione della morfologia oculare e delle risposte visive, nonostante il fatto che quest'ultimo problema non sia così grave come nei pazienti con mutante STRA6 (11) Il trasporto mediato da .STRA6 è particolarmente significativo nell'occhio e nell'esistenza di carenza di vitamina A nella dieta (probabile). L'acido retinoico non viene trasportato. (70). Uno studio ha fortemente suggerito che STRA6 funzioni come canale/trasportatore del retinolo(70). L'analisi della perdita di funzione negli embrioni di pesce zebra ha mostrato che la carenza di Stra6 ha causato la privazione di vitamina A degli occhi in via di sviluppo(70). La via di segnalazione RA promuove il normale sviluppo del nervo ottico e della retina ventrale attraverso le sue attività nel mesenchima perioculare derivato dalle cellule della cresta neurale (71) e la sua carenza può portare alla retinite. Sebbene diversi studi applicati su pazienti COVID-19 abbiano tentato di identificare i parametri legati ai disturbi olfattivi e al gusto con i recettori dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), è chiaro che avviene tramite i recettori della vitamina A. (72) Vale la pena notare che la carenza di vitamina A causa anche problemi olfattivi e gustativi. In uno studio di Garrett-Laster et al.,(73) i pazienti presentavano carenza di vitamina A a causa della malnutrizione e della cirrosi epatica alcolica; hanno perso il senso dell'olfatto dopo quel disturbo. LaMantia e Rawson hanno riferito che la somministrazione di acido retinoide dopo il danno del sistema olfattivo motiva una risposta immunitaria e produce un recupero più rapido del comportamento guidato dall'olfatto (74).

L'acido retinoico 13 cis ha migliorato l'olfatto e le prestazioni del test olfattivo nei pazienti con acne (75) Ciò suggerisce anche che l'insufficienza di vitamina A aumenta anche nel COVID-19.

Pertanto, suggeriamo fortemente che la perdita della funzione stra6 lo blocchi completamente dalla proteina spike COVID-19 che si lega ad esso con elevata affinità, di conseguenza potrebbe dirottare la sua via di segnalazione portando all'interruzione della sintesi dell'acido retinoico e alla carenza di vitamina A . I sintomi e gli esiti che insorgono negli occhi e nel sistema nervoso dei pazienti con COVID-19 sono ad eziologia sconosciuta ma sono i risultati della carenza di acido retinoico manifestati attraverso i recettori della vitamina A. Atassia, cefalea, disturbi cerebrovascolari acuti, compromissione e coscienza sono osservati nei pazienti con COVID-19 come coinvolgimento del sistema nervoso centrale e iposmia, ipogeusia, nevralgia e ipopsia sono visti come coinvolgimento del sistema nervoso periferico. Sono stati osservati anche pazienti con coinvolgimento muscolare(76,77). Sono stati documentati anche casi di encefalopatia emorragica necrotizzante acuta correlata a COVID-19. La BT cranica non potenziata ottenuta nei pazienti ha rivelato ipodensità in entrambi i talami mediali (78). Allo stesso modo, questa è una regione con molti recettori Stra6 della vitamina A (58). Zhao et al (79) hanno riportato il primo caso di sindrome di Guillain-Barré legata a COVID-19.

Gli acidi retinoici svolgono un ruolo fondamentale nell'indurre la neurogenesi e la neuroplasticità. L'AR è importante per l'ipotalamo e l'ippocampo che controllano la vigilanza e la mentalità. L'acido all-trans retinoico (atRA) può essere formato dalla vitamina A/retinolo nel cervello. Questo è importante per il potenziamento a lungo termine (LTP). L'insufficienza di vitamina A porta anche a disfunzioni circadiane. Anche la disfunzione cognitiva è comunemente mostrata(80,81).Pasutto et al.(7) hanno riportato che le mutazioni STRA6 associate a malformazioni polmonari e molti disturbi del cuore, del diaframma oculare e ritardo mentale come nella sindrome di Matthew-Wood nell'uomo, confermando le sue funzioni riportate nell'assorbimento della vitamina A da parte delle cellule come vitamina A/acido retinoico sono molto critiche nel processo di organogenesi.

Per il cervello adulto, i componenti delle vie metaboliche dei retinoidi sono stati accuratamente caratterizzati (81). In alcune parti del cervello viene sintetizzato l'acido tutto trans retinoico. Alcuni geni neuronali specifici contengono sequenze di riconoscimento per i recettori dei retinoidi e possono essere organizzati direttamente dai retinoidi. i recettori dei retinoidi hanno una distribuzione capillare nel sistema nervoso umano. Questa distribuzione differisce significativamente da quella osservata durante lo sviluppo embrionale, il che implica che la segnalazione dei retinoidi può avere un ruolo fisiologico nell'ipotalamo adulto, nella corteccia, nello striato, nell'amigdala, nell'ippocampo e in altre regioni del cervello (81,82).

L'interruzione delle vie del segnale dei retinoidi nei modelli di roditore ha causato un disturbo nella plasticità sinaptica, nei comportamenti di memoria e nell'apprendimento. Anche le vie del segnale dei retinoidi svolgono un ruolo critico nella fisiopatologia della schizofrenia, del morbo di Alzheimer e della depressione (81).

L'acido retinoico regola l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e il suo recettore accoppiato alla proteina G (GnRH) un'azione importante nel processo di olfatto.

Il bulbo olfattivo (OB) è una regione conservata che si trova nel cervello la cui funzione principale è ricevere l'input sinaptico diretto dai neuroni sensoriali nella parte dell'epitelio nasale e trasmettere tali istruzioni al resto del cervello. (81). Riceve istruzioni dal cervello riguardo agli odori riconosciuti dalle cellule nella cavità nasale. Gli assoni dei neuroni sensoriali olfattivi si estendono alla regione del bulbo olfattivo, che è dedicato all'elaborazione delle istruzioni relative all'odore (82). Il nervusterminalis, o nervo cranico zero, contiene neuroni specifici che producono l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Tutti gli animali vertebrati senza squali hanno un nervusterminalis, una catena di neuroni impiantati all'interno dei nervi vomeronasali o olfattivi nella regione del canale nasale, dove è considerato un nervo distinto. Si suppone che il ruolo principale dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) costituente del nervusterminalis abbia proprietà neuromodulatorie. (83). Numerosi studi hanno suggerito che il ruolo del sistema intranasale dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) è quello di adattare e modificare le informazioni olfattive, magari in momenti opportuni per la riproduzione(83). È stato dimostrato che l'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) è espresso dal 30 al 40 percento dei neuroni situati nella regione del nervo sterminale e inoltre, una piccola dozzina di questi neuroni può produrre l'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) direttamente nelle vene del sangue sottostanti l'epitelio olfattivo (OE). (84). Durante la prenatale i neuroni GnRH emergono dal placode nasale fino a raggiungere il cervello(1). Questi neuroni diventano ingredienti critici dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, che è necessario per l'attività della riproduzione, dopo che entrano nel cervello. L'ipogonadismo ipogonadotropo (HH) è causato quando questo meccanismo viene interrotto (HH).

Il principale modulatore della funzione riproduttiva dei mammiferi sia negli uomini che nelle donne è l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Agisce tramite recettori distinti, il recettore accoppiato alla proteina G (GnRH) trovato nei gonadotropi per indurre la produzione degli ormoni gonadotropinici, del follicolo e degli ormoni luteinizzanti-stimolanti (FSH), (LH)(85). uno studio ha rilevato che l'anosmia congenita (perdita dell'olfatto) è spesso collegata alla carenza di GnRH nei pazienti umani, portando alla convinzione diffusa che i neuroni GnRH si basino su strutture olfattive per raggiungere il cervello, ma questo suggerimento deve ancora essere dimostrato (86) .

L'acido retinoico regola sia i neuroni GnRH che il recettore accoppiato a proteine ​​G (GnRH-R).

Inoltre, l'acido retinoico svolge ruoli fisiologici critici nella plasticità sinaptica, nell'apprendimento e nella memoria(27), nella produzione di ormoni(27,28) e nella neurogenesi dell'adulto(27) (15). differenziazione, fecondazione e omeostasi tissutale(87). I retinoidi sono quindi essenziali per una fisiologia ottimale sia durante le prime fasi dello sviluppo che durante tutta la maturità(87). Il recettore dell'ormone di rilascio delle gonadotropine di tipo I nei mammiferi (GnRH-R) è un recettore accoppiato a proteine ​​G strutturalmente unico (GPCR)(88). La maggior parte degli ormoni stimola e media la trasduzione del segnale tramite i recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR).(90) L'acido retinoico induce l'espressione del recettore accoppiato a proteine ​​G chiamato acido retinoico - recettori accoppiati a proteine ​​G inducibili(89) . Gli studi mostrano un accordo generale sul fatto che l'acido all trans retinoico (atRA) è stato collegato alla regolazione della segnalazione del recettore accoppiato a proteine ​​G (GPCR) (91,92,93). L'acido retinoico induce l'espressione dei recettori accoppiati a proteine ​​G utilizzati dall'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). L'acido retinoico (RA) sembra essere un regolatore significativo dei neuroni GnRH in GT1-1 di cellule neuronali di ratto e frammenti ipotalamici in vitro, secondo uno studio. (93). In questo studio durante un breve periodo (2 ore), l'acido retinoico ha aumentato la produzione di ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) in modo dose-dipendente, inoltre, i test del corso del tempo hanno rivelato che l'acido retinoico induceva rapidamente l'ormone di rilascio della gonadotropina (rilascio di GnR0H entro trenta min in entrambi i tipi di celle utilizzate. Inoltre, entro 12 ore è stato osservato un aumento significativo dei livelli di mRNA dell'ormone di rilascio delle gonadotropine da parte dell'acido retinoico. (94). In un altro studio è stato dimostrato che l'all-trans-RA controlla l'espressione genica e il rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) nelle cellule neuronali e nei frammenti ipotalamici del ratto. All-trans-RA ha aumentato la trascrizione del GnRH attivando gli elementi di risposta dell'acido retinoico funzionale (RARE) nella regione distale del promotore del GnRH. (95).

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