Enquête sur le rôle potentiel de l'acide rétinoïque en aérosol, un puissant métabolite de la vitamine A pour le traitement de l'anosmie COVID-19 et de l'insuffisance en acide rétinoïque. Une nouvelle approche pour retrouver le sens de l'odorat.

L'étude est un essai randomisé interventionnel comparatif et multicentrique de Phase III. 10 000 patients adultes de sexe masculin et féminin atteints d'anosmie post-COVID-19 (perte de l'odorat) et répondant aux critères d'inclusion décrits ci-dessous seront inscrits à l'étude

Acides rétinoïques,STRA6, COVID-19, système nerveux oculaire et olfactif

L'œil rose (conjonctivite), qui est également associé à une carence en vitamine A, est un symptôme répandu chez les patients atteints d'une infection grave au COVID-19. (68,69). Selon nos découvertes, la liaison de la protéine de pointe COVID-19 à STRA6, qui est l'un des principaux récepteurs pour l'entrée des cellules de rétinol et la production d'acide rétinoïque dans la rétine, explique fortement ces symptômes. Il a été montré que la mutation génétique nulle de STRA6 dans le modèle de souris entraîne une réduction élevée des rétinoïdes dans la rétine neurosensorielle et l'épithélium pigmentaire rétinien, une diminution de la morphologie des yeux et des réponses visuelles, malgré le fait que le dernier problème mentionné n'est pas aussi grave que chez les patients atteints de STRA6 mutant (11) Le transport médié par .STRA6 est particulièrement important dans l'œil et dans l'existence d'une carence en vitamine A dans l'alimentation (probable). L'acide rétinoïque n'est pas transporté. (70). Une étude a fortement suggéré que STRA6 fonctionne comme un canal/transporteur de rétinol(70). L'analyse de la perte de fonction chez les embryons de poisson zèbre a montré qu'une carence en Stra6 provoquait une privation de vitamine A des yeux en développement (70). La voie de signalisation RA favorise le développement normal du nerf optique et de la rétine ventrale via ses activités dans le mésenchyme périoculaire dérivé des cellules de la crête neurale (71) et sa déficience peut entraîner une rétinite. Bien que, plusieurs études appliquées sur des patients COVID-19 aient tenté d'identifier des paramètres liés aux troubles olfactifs et au goût avec les récepteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), il est clair que cela se passe via les récepteurs de la vitamine A. (72) Il convient de noter que la carence en vitamine A entraîne également des problèmes olfactifs et gustatifs. Dans une étude de Garrett-Laster et al.(73), les patients souffraient d'une carence en vitamine A en raison d'une malnutrition et d'une cirrhose alcoolique du foie ; ils ont perdu leur odorat après ce trouble. LaMantia et Rawson ont rapporté que l'administration d'acide rétinoïde après les dommages du système olfactif motive une réponse immunitaire et produit une récupération plus rapide du comportement guidé par l'olfaction (74).

L'acide 13 cis rétinoïque a amélioré l'odorat et les performances du test olfactif chez les patients acnéiques (75). Cela propose également que l'insuffisance de vitamine A augmente également dans le COVID-19.

Par conséquent, nous suggérons fortement que la perte de la fonction stra6 la bloque complètement par la protéine de pointe COVID-19 qui s'y lie avec une haute affinité, ce qui peut détourner sa voie de signalisation, entraînant une perturbation de la synthèse de l'acide rétinoïque et une carence en vitamine A. Les symptômes et les résultats qui surviennent dans les yeux et le système nerveux des patients atteints de COVID-19 sont d'étiologie inconnue, mais les résultats d'une carence en acide rétinoïque se manifestent par les récepteurs de la vitamine A. L'ataxie, les maux de tête, les troubles cérébrovasculaires aigus, les troubles et la conscience sont observés chez les patients atteints de COVID-19 en tant qu'atteinte du système nerveux central et l'hyposmie, l'hypogueusie, la névralgie et l'hypopsie sont considérées comme une atteinte du système nerveux périphérique. Des patients présentant une atteinte musculaire ont également été observés(76,77). Des cas d'encéphalopathie nécrosante hémorragique aiguë liée au COVID-19 ont également été documentés. Le BT crânien non amélioré obtenu chez les patients a révélé une hypodensité dans les deux thalamus médiaux (78). De même, c'est une région avec beaucoup de récepteurs Stra6 de la vitamine A (58). Zhao et al (79) ont rapporté le premier cas de syndrome de Guillain-Barré lié au COVID-19.

Les acides rétinoïques jouent un rôle essentiel dans l'induction de la neurogenèse et de la neuroplasticité. Les RA sont importants pour l'hypothalamus et l'hippocampe qui contrôlent la vigilance et la mentalité. L'acide rétinoïque tout-trans (atRA) peut être formé à partir de la vitamine A/rétinol dans le cerveau. Ceci est important pour la potentialisation à long terme (LTP). L'insuffisance en vitamine A entraîne également un dysfonctionnement circadien. Des dysfonctionnements cognitifs sont également fréquemment démontrés(80,81). ses fonctions rapportées dans l'absorption de vitamine A par les cellules en tant que vitamine A/acide rétinoïque sont très critiques dans le processus d'organogenèse.

Pour le cerveau adulte, les composants des voies métaboliques des rétinoïdes ont été bien caractérisés(81). Dans certaines parties du cerveau, l'acide tout-trans-rétinoïque est synthétisé. Certains gènes spécifiques aux neurones contiennent des séquences de reconnaissance des récepteurs des rétinoïdes et peuvent être arrangés directement par les rétinoïdes. Les récepteurs des rétinoïdes ont une large distribution dans le système nerveux humain. Cette distribution diffère considérablement de celle observée au cours du développement embryonnaire, ce qui implique que la signalisation des rétinoïdes peut avoir un rôle physiologique dans l'hypothalamus, le cortex, le striatum, l'amygdale, l'hippocampe et d'autres régions du cerveau chez l'adulte (81,82).

Perturbation des voies de signalisation des rétinoïdes dans des modèles de rongeurs causée par une perturbation de la plasticité synaptique, des comportements de mémoire et de l'apprentissage. Les voies de signalisation des rétinoïdes jouent également un rôle essentiel dans la physiopathologie de la schizophrénie, de la maladie d'Alzheimer et de la dépression(81).

L'acide rétinoïque régule l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et son récepteur couplé à la protéine G (GnRH), une action importante dans le processus de l'odorat.

Le bulbe olfactif (OB) est une région conservée trouvée dans le cerveau dont la fonction principale est de recevoir l'entrée synaptique directe des neurones sensoriels dans la partie de l'épithélium nasal et de transmettre ces instructions au reste du cerveau. (81). Il reçoit des instructions du cerveau concernant les odeurs reconnues par les cellules de la cavité nasale. Les axones des neurones sensoriels olfactifs s'étendent jusqu'à la région du bulbe olfactif, qui est dédiée au traitement des instructions liées aux odeurs (82). Tous les animaux vertébrés sans requins ont un nervusterminalis, une chaîne de neurones implantés dans les nerfs voméronasaux ou olfactifs dans la région du canal nasal, où il est considéré comme un nerf distinct. Le rôle principal de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) constituant le nervusterminal est supposé avoir des propriétés neuromodulatrices. (83). De nombreuses études suggèrent que le rôle du système intranasal de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) est d'adapter et de modifier les informations olfactives, peut-être à des moments opportuns pour la reproduction(83). L'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) s'est avérée être exprimée sur 30 à 40 % des neurones situés dans la région du nervusterminal et également, une petite douzaine de ces neurones peuvent produire l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) directement dans les veines sanguines sous-jacentes. l'épithélium olfactif (OE). (84). Au cours de la période prénatale, les neurones à GnRH émergent de la placode nasale jusqu'à atteindre le cerveau(1). Ces neurones deviennent des ingrédients essentiels de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, qui est nécessaire à l'activité de reproduction, après leur entrée dans le cerveau. L'hypogonadotrope hypogonadisme (HH) est causé lorsque ce mécanisme est perturbé (HH).

.Le principal modulateur de la fonction de reproduction des mammifères chez les hommes et les femmes est l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). Il agit via des récepteurs distincts, le récepteur couplé à la protéine G (GnRH) trouvé dans les gonadotropes pour induire la production des hormones gonadotrophines, des follicules et des hormones lutéinisantes-stimulantes (FSH), (LH)(85). une étude a révélé que l'anosmie congénitale (perte de l'odorat) est fréquemment liée à une déficience en GnRH chez les patients humains, ce qui conduit à la croyance largement répandue que les neurones à GnRH dépendent des structures olfactives pour atteindre le cerveau, mais cette suggestion n'a pas encore été prouvée (86) .

L'acide rétinoïque régule à la fois les neurones à GnRH et le récepteur couplé aux protéines G (GnRH-R).

De plus, l'acide rétinoïque joue un rôle physiologique essentiel dans la plasticité synaptique, l'apprentissage et la mémoire(27), la production d'hormones(27,28) et la neurogenèse adulte(27) (15). différenciation, fécondation et homéostasie tissulaire(87). Les rétinoïdes sont donc essentiels pour une physiologie optimale pendant les premiers stades de développement et tout au long de la maturité(87). Le récepteur de l'hormone de libération des gonadotrophines de type I de mammifère (GnRH-R) est un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) structurellement unique (88). La majorité des hormones stimulent et médient leur transduction du signal via les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG).(90) L'acide rétinoïque induit l'expression d'un récepteur couplé aux protéines G appelé acide rétinoïque - récepteurs couplés aux protéines G inductibles(89) . Des études montrent un accord général sur le fait que l'acide rétinoïque tout-trans (atRA) a été lié à la régulation de la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) (91, 92, 93). L'acide rétinoïque induit l'expression des récepteurs couplés aux protéines G qui sont utilisés par l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). L'acide rétinoïque (AR) semble être un régulateur important des neurones à GnRH dans le GT1-1 des cellules neuronales de rat et des fragments hypothalamiques in vitro, selon une étude. (93). Dans cette étude, pendant une courte période (2 heures), l'acide rétinoïque a augmenté la production de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) de manière dose-dépendante. De plus, des tests temporels ont révélé que l'acide rétinoïque induisait rapidement l'hormone de libération des gonadotrophines (libération de GnR0H par trente min dans les deux types de cellules utilisées. En outre, une augmentation significative des niveaux d'ARNm de l'hormone de libération des gonadotrophines par l'acide rétinoïque a été observée dans les 12 heures. (94). Dans une autre étude, on a montré que l'AR tout-trans contrôle l'expression des gènes et la libération de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) dans les cellules neuronales et les fragments hypothalamiques de rat. All-trans-RA a augmenté la transcription de la GnRH en activant les éléments fonctionnels de réponse à l'acide rétinoïque (RARE) dans la région distale du promoteur de la GnRH. (95).

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