Aerosolisoidun retinoiinihapon, tehokkaan A-vitamiinin metaboliitin COVID-19-anosmian ja retinoiinihapon vajaatoiminnan hoidossa, mahdollisen roolin tutkiminen. Uusi lähestymistapa hajuaistin palauttamiseen.

Tutkimus on satunnaistettu interventioon perustuva vertaileva ja monikeskustutkimusvaiheen IIII tutkimus. Tutkimukseen otetaan mukaan 10 000 aikuista mies- ja naispotilasta, joilla on COVID-19:n jälkeinen anosmia (hajuhäviö) ja jotka täyttävät alla kuvatut osallistumiskriteerit.

Retinoiinihapot, STRA6, COVID-19, silmä- ja hajuhermosto

Pinkeye (sidekalvotulehdus), joka liittyy myös A-vitamiinin puutteeseen, on yleinen oire potilailla, joilla on vaikea COVID-19-infektio. (68,69). Löydöstemme mukaan COVID-19-piikkiproteiinin sitoutuminen STRA6:een, joka on yksi tärkeimmistä retinolisolujen sisäänpääsyn ja verkkokalvon retinoiinihapon tuotannon reseptoreista, selittää voimakkaasti tämän oireen. Osoitettiin, että STRA6:n geneettinen nollamutaatio hiirimalleissa johtaa suureen retinoidien vähenemiseen neurosensorisessa verkkokalvossa ja verkkokalvon pigmenttiepiteelissä, heikentyneeseen silmän morfologiaan ja visuaalisiin vasteisiin huolimatta siitä, että viimeksi mainittu ongelma ei ole niin vakava kuin potilailla, joilla on mutantti STRA6 (11) STRA6-välitteinen kuljetus on erityisen merkittävää silmässä ja A-vitamiinin puutteessa ruokavaliossa (todennäköinen). Retinoiinihappoa ei kuljeteta. (70). Tutkimus viittasi vahvasti siihen, että STRA6 toimii retinolikanavana/kuljetusaineena (70). Toiminnan analyysi seeprakalojen alkioiden menetys osoitti, että Stra6:n puute aiheutti A-vitamiinin puutteen kehittyvistä silmistä(70). RA-signalointireitti edistää näköhermon ja vatsan verkkokalvon normaalia kehitystä hermoharjasoluista peräisin olevassa periokulaarisessa mesenkyymissa (71) ja sen puute voi johtaa verkkokalvontulehdukseen. Vaikka useat COVID-19-potilailla tehdyt tutkimukset ovat yrittäneet tunnistaa parametreja, jotka liittyvät hajuhäiriöihin ja makuun angiotensiinikonvertoivan entsyymi 2:n (ACE2) reseptoreiden avulla, on selvää, että se tapahtuu A-vitamiinireseptorien kautta. (72) On syytä huomata, että A-vitamiinin puute aiheuttaa myös haju- ja makuongelmia. Garrett-Lasterin et al.:n tutkimuksessa(73) potilailla oli A-vitamiinin puutos aliravitsemuksen ja alkoholiperäisen maksakirroosin vuoksi; he menettivät hajuaistinsa tämän häiriön jälkeen. LaMantia ja Rawson raportoivat, että retinoidihapon antaminen hajujärjestelmän vaurioitumisen jälkeen motivoi immuunivastetta ja saa aikaan nopeamman hajuohjatun käyttäytymisen palautumisen (74).

13 cis-retinoiinihappo paransi aknepotilaiden hajuaistia ja hajutestin suorituskykyä (75) Tämä viittaa myös siihen, että A-vitamiinin puutos lisääntyy myös COVID-19:ssä.

Siksi suosittelemme vahvasti, että stra6:n toiminnan menettäminen estää sen perusteellisesti COVID-19-piikkiproteiinilla, joka sitoutuu siihen suurella affiniteetilla, minkä seurauksena se voi kaapata sen signalointireitin, mikä johtaa retinoiinihapon synteesin häiriöihin ja A-vitamiinin puutteeseen. COVID-19-potilaiden silmissä ja hermostossa ilmenevät oireet ja seuraukset ovat etiologialtaan tuntemattomia, mutta retinoiinihapon puutteen seuraukset ilmenevät A-vitamiinireseptorien kautta. COVID-19-potilailla havaitaan ataksiaa, päänsärkyä, akuuttia aivoverenkiertohäiriötä, heikentynyttä tajuntaa, koska keskushermostohäiriöt ja hyposmia, hypogeusia, neuralgia ja hypopsia nähdään ääreishermoston häiriönä. Myös potilaita, joilla oli lihaksia, havaittiin (76,77). COVID-19:ään liittyviä akuutteja hemorragista nekrotisoivaa enkefalopatiatapauksia on myös dokumentoitu. Potilailta saatu tehostamaton kallon BT paljasti hypodensiteettiä molemmissa mediaalisissa talamuksissa (78). Samoin tämä on alue, jolla on paljon A-vitamiinin Stra6-reseptoreita (58). Zhao et al (79) raportoivat ensimmäisestä COVID-19:ään liittyvästä Guillain-Barrén oireyhtymästä.

Retinoiinihapoilla on ratkaiseva rooli neurogeneesin ja neuroplastisuuden indusoinnissa. RA ovat tärkeitä vireyttä ja mentaliteettia sääteleville hypotalamukselle ja hippokampukselle. All-trans-retinoiinihappoa (atRA) voi muodostua aivojen A-vitamiinista/retinolista. Tämä on tärkeää pitkän aikavälin potentiaation (LTP) kannalta. A-vitamiinin puutos aiheuttaa myös vuorokausivaihtelun toimintahäiriöitä. Kognitiivinen toimintahäiriö on myös yleisesti osoitettu (80,81). Pasutto et al.(7) raportoivat, että STRA6-mutaatiot liittyvät keuhkojen epämuodostumiin ja moniin sydämen, silmän pallean sekä mentaliteetin hidastumiseen, kuten Matthew-Woodin oireyhtymään ihmisillä, mikä vahvistaa sen raportoidut toiminnot solujen A-vitamiinin ottamisessa, koska A-vitamiini/retinoiinihappo on erittäin kriittinen organogeneesiprosessissa.

Aikuisten aivojen retinoidien aineenvaihduntareittien komponentit on karakterisoitu perusteellisesti (81). Joissakin aivojen osissa syntetisoidaan all-trans-retinoiinihappoa. Tietyt hermosoluille spesifiset geenit sisältävät tunnistussekvenssejä retinoidireseptoreille ja ne voivat järjestyä suoraan retinoidien toimesta. retinoidireseptorit ovat laajalle levinneitä ihmisen hermostossa. Tämä jakauma eroaa merkittävästi alkion kehityksen aikana havaitusta, mikä viittaa siihen, että retinoidisignalointi voi olla fysiologinen rooli aikuisen hypotalamuksessa, aivokuoressa, striatumissa, amygdalassa, hippokampuksessa ja muilla aivojen alueilla (81,82).

Retinoidisignaalireittien häiriö jyrsijämalleissa aiheutti häiriön synaptisessa plastisuudessa, muistikäyttäytymisessä ja oppimisessa. Retinoidien signaalireiteillä on myös kriittinen rooli skitsofrenian, Alzheimerin taudin ja masennuksen patofysiologiassa (81).

Retinoiinihappo säätelee gonadotropiinia vapauttavaa hormonia (GnRH) ja sen reseptoria G-proteiiniin kytkettyä reseptoria (GnRH), mikä on tärkeä vaikutus hajuprosessissa.

Hajulamppu (OB) on konservoitunut alue, joka löytyy aivoista ja jonka päätehtävänä on vastaanottaa aistineuronien suora synaptinen syöttö nenän epiteelin osaan ja välittää nämä ohjeet muualle aivoihin. (81). Se saa aivoilta ohjeita nenäontelon solujen tunnistamista hajuista. Hajuaistin hermosolujen aksonit ulottuvat hajupallon alueelle, joka on omistettu hajuihin liittyvien ohjeiden käsittelyyn (82). Nervusterminalis eli nollapäähermo sisältää erityisiä hermosoluja, jotka tuottavat gonadotropiinia vapauttavaa hormonia (GnRH). Kaikilla selkärankaisilla, joissa ei ole haita, on nervusterminalis, hermosolujen ketju, joka on istutettu vomeronasaalisiin tai hajuhermoihin nenäkanavan alueella, jossa sitä pidetään erillisenä hermona. Nervusterminaalisen gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) päätehtävän oletetaan olevan neuromodulatorisia ominaisuuksia. (83). Lukuisat tutkimukset viittaavat siihen, että nenänsisäisen gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) tehtävänä on mukauttaa ja muokata hajutietoja, ehkä lisääntymiselle sopivina aikoina (83). Gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) osoitettiin ilmentyvän 30–40 prosentissa neuroneista, jotka sijaitsevat nervusterminalis-alueella, ja myös pieni tusina näistä neuroneista voi tuottaa gonadotropiinia vapauttavaa hormonia (GnRH) suoraan taustalla oleviin verisuoniin. hajuepiteeli (OE). (84). Prenataalisen GnRH:n neuronit nousevat esiin nenän placodesta, kunnes ne saavuttavat aivot (1). Näistä hermosoluista tulee kriittisiä ainesosia hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasten akselissa, jota tarvitaan lisääntymistoimintaan, kun ne tulevat aivoihin. Hypogonadotropichypogonadismi (HH) syntyy, kun tämä mekanismi häiriintyy (HH).

Nisäkkäiden lisääntymistoiminnan ensisijainen modulaattori sekä miehillä että naisilla on gonadotropiinia vapauttava hormoni (GnRH). Se toimii erilaisten reseptorien, G-proteiiniin kytkeytyneen reseptorin (GnRH) kautta, jota löytyy gonadotroopeista ja indusoi gonadotropiinihormonien, follikkelia ja luteinisoivien hormonien (FSH) (LH) tuotantoa (85). tutkimuksessa todettiin, että synnynnäinen anosmia (hajuhäviö) liittyy usein ihmispotilaiden GnRH-puutteeseen, mikä johtaa laajalti vallitsevaan uskomukseen, että GnRH-neuronit ovat riippuvaisia ​​hajurakenteista päästäkseen aivoihin, mutta tätä ehdotusta ei ole vielä todistettu (86). .

Retinoiinihappo säätelee sekä GnRH-hermosoluja että G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreja (GnRH-R).

Lisäksi retinoiinihapolla on keskeinen fysiologinen rooli synaptisessa plastisuudessa, oppimisessa ja muistissa (27), hormonituotannossa (27, 28) ja aikuisen neurogeneesissä (27) (15). Ne säätelevät myös erilaisia ​​aikuisten prosesseja, mukaan lukien näkökyky ja solut. erilaistuminen, hedelmöitys ja kudosten homeostaasi(87). Retinoidit ovat siksi välttämättömiä optimaalisen fysiologian kannalta sekä varhaisessa kehitysvaiheessa että koko kypsyysvaiheessa(87). Tyypin I gonadotropiinia vapauttava hormonireseptori (GnRH-R) on rakenteellisesti ainutlaatuinen G-proteiiniin kytketty reseptori (GPCR) (88). Suurin osa hormoneista stimuloi ja välittää signaalinsiirtoaan G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien (GPCR) kautta.(90) Retinoiinihappo indusoi G-proteiiniin kytketyn reseptorin, jota kutsutaan retinoiinihappo-indusoituvaksi G-proteiinikytketyksi reseptoriksi, ilmentymistä (89). Tutkimukset osoittavat yleisen yksimielisyyden siitä, että all-trans-retinoiinihappo (atRA) on liitetty G-proteiiniin kytketyn reseptorin (GPCR:n) signaloinnin säätelyyn (91, 92, 93). Retinoiinihappo indusoi G-proteiiniin kytkettyjen reseptoreiden ekspressiota, joita gonadotropiinia vapauttava hormoni (GnRH) käyttää. Tutkimuksen mukaan retinoiinihappo (RA) näyttää olevan merkittävä GnRH-hermosolujen säätelijä rotan hermosolujen GT1-1:ssä ja hypotalamuksen fragmenteissa in vitro. (93). Tässä tutkimuksessa retinoiinihappo lisäsi lyhyen ajanjakson (2 tunnin) aikana gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) tuotantoa annoksesta riippuvalla tavalla. Lisäksi aikajaksotestit paljastivat, että retinoiinihappo indusoi nopeasti gonadotropiinia vapauttavaa hormonia (GnR0H:n vapautuminen 30 min molemmissa käytetyissä solutyypeissä. Lisäksi retinoiinihapon aiheuttama gonadotropiinia vapauttavan hormonin mRNA-tasojen merkittävä nousu havaittiin 12 tunnin sisällä. (94). Toisessa tutkimuksessa osoitettiin, että all-trans-RA säätelee geenin ilmentymistä ja gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) vapautumista rotan hermosoluissa ja hypotalamuksen fragmenteissa. All-trans-RA lisäsi GnRH:n transkriptiota aktivoimalla toiminnallisia retinoiinihappovasteelementtejä (RARE) GnRH:n promoottorin distaalialueella. (95).

.