Investigando o papel potencial do ácido retinóico em aerossol, um potente metabólito da vitamina A para o tratamento de COVID-19 anosmia e insuficiência de ácido retinóico. Uma nova abordagem para recuperar o sentido do olfato.

O estudo é um ensaio randomizado intervencional comparativo e multicêntrico de Fase III. 10.000 pacientes adultos do sexo masculino e feminino com anosmia pós-COVID-19 (perda do olfato) e que preencham os critérios de inclusão descritos abaixo serão incluídos no estudo

Ácidos retinóicos, STRA6, COVID-19, sistema nervoso ocular e olfativo

Pinkeye (conjuntivite), que também está associada à deficiência de vitamina A, é um sintoma prevalente em pacientes com infecção grave por COVID-19. (68,69). De acordo com nossos achados, a ligação da proteína spike do COVID-19 ao STRA6, que é um dos principais receptores para entrada de células de retinol e produção de ácido retinóico na retina, explica fortemente esses sintomas. mutação genética nula de STRA6 em modelo de camundongos resulta em alta redução de retinoide na retina neurossensorial e no epitélio pigmentar da retina, diminuição da morfologia ocular e respostas visuais, apesar do último problema mencionado não ser tão grave quanto em pacientes com STRA6 mutante (11) O transporte mediado por .STRA6 é especialmente significativo no olho e na existência de deficiência de vitamina A na dieta (Provável). O ácido retinóico não é transportado. (70). Um estudo sugeriu fortemente que o STRA6 funciona como um canal/transportador de retinol(70). A análise da perda de função em embriões de peixe-zebra mostrou que a deficiência de Stra6 causava privação de vitamina A nos olhos em desenvolvimento (70). A via de sinalização da RA promove o desenvolvimento normal do nervo óptico e da retina ventral por meio de suas atividades no mesênquima periocular derivado das células da crista neural (71) e sua deficiência pode levar à retinite. Embora vários estudos aplicados em pacientes com COVID-19 tenham tentado identificar parâmetros ligados aos distúrbios olfativos e gustativos com receptores da Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ACE2), é claro que ocorre por meio de receptores de vitamina A. (72) Vale a pena notar que a deficiência de vitamina A também causa problemas olfativos e gustativos. Em um estudo de Garrett-Laster et al.,(73) os pacientes apresentavam deficiência de vitamina A devido à desnutrição e cirrose hepática alcoólica; eles perderam o olfato depois desse distúrbio. LaMantia e Rawson relataram que a administração de ácido retinóide após o dano do sistema olfativo motiva uma resposta imune e produz uma recuperação mais rápida do comportamento guiado pelo olfato(74).

13 O ácido cis-retinóico melhorou o olfato e o desempenho do teste olfativo em pacientes com acne (75) Isso também sugere que a insuficiência de vitamina A também aumenta no COVID-19.

Portanto, sugerimos fortemente que a perda da função stra6 bloqueando-a completamente pela proteína spike COVID-19, que se liga a ela com alta afinidade, como resultado, pode sequestrar sua via de sinalização, levando à interrupção da síntese de ácido retinóico e à deficiência de vitamina A. Os sintomas e resultados que surgem nos olhos e no sistema nervoso de pacientes com COVID-19 são de etiologia desconhecida, mas os resultados da deficiência de ácido retinóico se manifestam por meio de receptores de vitamina A. Ataxia, cefaléia, distúrbio cerebrovascular agudo, comprometimento e consciência são observados em pacientes com COVID-19 como envolvimento do sistema nervoso central e hiposmia, hipogeusia, neuralgia e hipopsia são vistos como envolvimento do sistema nervoso periférico. Pacientes com envolvimento muscular também foram observados(76,77). Instâncias de encefalopatia necrosante hemorrágica aguda relacionadas ao COVID-19 também foram documentadas. A BT craniana sem contraste obtida nos pacientes revelou hipodensidade em ambos os tálamos mediais (78). Da mesma forma, esta é uma região com muitos receptores Stra6 de vitamina A (58). Zhao et al (79) relataram o primeiro caso de síndrome de Guillain-Barré ligada ao COVID-19.

Os ácidos retinóicos desempenham um papel crítico na indução da neurogênese e neuroplasticidade. Os AR são importantes para o hipotálamo e o hipocampo que controlam o estado de alerta e a mentalidade. O ácido all-trans retinóico (atRA) pode ser formado a partir da vitamina A/retinol no cérebro. Isso é importante para a potenciação de longo prazo (LTP). A insuficiência de vitamina A também leva à disfunção circadiana. Disfunção cognitiva também é comumente demonstrada(80,81).Pasutto et al.(7) relataram que mutações STRA6 associadas com malformações pulmonares e muitas coração, diafragma ocular, bem como retardo na mentalidade como na síndrome de Matthew-Wood em humanos, validando suas funções relatadas na absorção de vitamina A pelas células como vitamina A/ácido retinóico são muito críticas no processo de organogênese.

Para o cérebro adulto, os componentes das vias metabólicas dos retinóides foram completamente caracterizados(81). Em algumas partes do cérebro, o ácido all-trans-retinóico é sintetizado. Certos genes neuronais específicos contêm sequências de reconhecimento para receptores retinóides e podem ser arranjados diretamente pelos retinóides. os receptores de retinóide têm ampla distribuição no sistema nervoso humano. Esta distribuição difere significativamente daquela observada durante o desenvolvimento embrionário, implicando que a sinalização retinóide pode ter um papel fisiológico no hipotálamo adulto, córtex, corpo estriado, amígdala, hipocampo e outras regiões do cérebro (81,82).

Disrupção das vias de sinalização retinóide em modelos de roedores causada por distúrbios na plasticidade sináptica, comportamentos de memória e aprendizagem. As vias de sinalização do retinóide também desempenham um papel crítico na fisiopatologia da esquizofrenia, doença de Alzheimer e depressão (81).

O ácido retinóico regula o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) e seu receptor acoplado à proteína G (GnRH), uma ação importante no processo de olfação.

O bulbo olfatório (OB) é uma região conservada encontrada no cérebro cuja principal função é receber neurônios sensoriais entrada sináptica direta na parte do epitélio nasal e transmitir essas instruções para o resto do cérebro. (81). Ele recebe instruções do cérebro sobre os odores reconhecidos pelas células da cavidade nasal. Os axônios dos neurônios sensoriais olfativos se estendem até a região do bulbo olfatório, que é dedicado a processar instruções relacionadas ao odor (82). Todos os animais vertebrados sem tubarões possuem um nervusterminalis, uma cadeia de neurônios implantada em nervos vomeronasais ou olfativos na região do canal nasal, onde é considerado um nervo distinto. Supõe-se que o papel principal do constituinte do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) do nervusterminal tenha propriedades neuromoduladoras. (83). Numerosos estudos sugeriram que o papel do sistema intranasal do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) é adaptar e modificar as informações olfativas, talvez em momentos oportunos para a reprodução(83). Hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), mostrou-se expresso em 30 a 40 por cento dos neurônios localizados na região do nervusterminal e também, uma pequena dúzia desses neurônios pode produzir hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) diretamente nas veias sanguíneas subjacentes epitélio olfatório (EO). (84). Durante o pré-natal, os neurônios do GnRH emergem do placódio nasal até chegar ao cérebro(1). Esses neurônios tornam-se ingredientes críticos do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, que é necessário para a atividade de reprodução, depois de entrarem no cérebro. O hipogonadotrófico-hipogonadismo (HH) é causado quando este mecanismo é interrompido (HH).

.O principal modulador da função reprodutiva dos mamíferos, tanto em homens quanto em mulheres, é o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH). Atua por meio de receptores distintos, receptor acoplado à proteína G (GnRH) encontrado nos gonadotrofos para induzir a produção dos hormônios gonadotrofinas, folículo e hormônio estimulante da luteinização (FSH), (LH)(85). um estudo descobriu que a anosmia congênita (perda do olfato) está frequentemente ligada à deficiência de GnRH em pacientes humanos, levando à crença amplamente aceita de que os neurônios GnRH dependem de estruturas olfativas para alcançar o cérebro, mas essa sugestão ainda não foi comprovada (86) .

O ácido retinóico regula os neurônios GnRH e o receptor acoplado à proteína G (GnRH-R).

Além disso, o ácido retinóico desempenha papéis fisiológicos críticos na plasticidade sináptica, aprendizado e memória(27), produção hormonal(27,28) e neurogênese adulta(27) (15).Eles também controlam uma variedade de processos em adultos, incluindo visão, diferenciação, fertilização e homeostase tecidual(87). Os retinóides são, portanto, essenciais para a fisiologia ideal durante os estágios iniciais de desenvolvimento e ao longo da maturidade (87). O receptor de hormônio liberador de gonadotrofina tipo I (GnRH-R) de mamíferos é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) (88) estruturalmente único. A maioria dos hormônios estimula e medeia sua transdução de sinal via receptores acoplados à proteína G (GPCRs).(90) O ácido retinóico induz a expressão do receptor acoplado à proteína G denominado Ácido Retinóico - Receptores Acoplados à Proteína G Induzíveis(89) . Estudos mostram um consenso geral de que o ácido retinóico all-trans (atRA) tem sido associado à regulação da sinalização do receptor acoplado à proteína G (GPCRs),(91,92,93). O ácido retinóico induz a expressão de receptores acoplados à proteína G que são usados ​​pelo hormônio liberador de gonadotropina (GnRH). O ácido retinóico (RA) parece ser um regulador significativo dos neurônios GnRH em GT1-1 de células neuronais de ratos e fragmentos hipotalâmicos in vitro, de acordo com um estudo. (93). Neste estudo, durante um curto período (2 horas), o ácido retinóico aumentou a produção do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) de maneira dose-dependente. min em ambos os tipos de células usadas. Além disso, foi observado aumento significativo nos níveis de mRNA do hormônio liberador de gonadotropina pelo ácido retinóico em 12 horas. (94). Em outro estudo mostrou que all-trans-RA controla a expressão gênica e a liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) em células neuronais e fragmentos hipotalâmicos de ratos. All-trans-RA aumentou a transcrição de GnRH ativando elementos funcionais de resposta ao ácido retinóico (RARE) na região distal do promotor de GnRH. (95).

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