研究雾化视黄酸的潜在作用，这是一种有效的维生素 A 代谢物，用于治疗 COVID-19 嗅觉缺失和视黄酸不足。一种重获嗅觉的新方法。

该研究是一项随机干预比较和多中心 IIII 期试验。 10000 名患有 COVID-19 后嗅觉丧失（嗅觉丧失）并满足以下概述的纳入标准的成年男性和女性患者将被纳入研究

视黄酸、STRA6、COVID-19、眼和嗅觉神经系统

红眼病（结膜炎）也与维生素 A 缺乏有关，是严重 COVID-19 感染患者的普遍症状。 (68,69)。根据我们的研究结果，COVID-19 刺突蛋白与 STRA6 的结合强烈解释了这种症状。STRA6 是视网膜中视黄醇细胞进入和视黄酸产生的主要受体之一。小鼠模型中 STRA6 的基因无效突变导致神经感觉视网膜和视网膜色素上皮细胞中的类视黄醇大量减少，眼睛形态和视觉反应减弱，尽管最后提到的问题并不像 STRA6 突变患者那样严重 (11) .STRA6 介导的转运在眼睛和饮食中存在维生素 A 缺乏症时尤其重要（可能）。 不运输视黄酸。 （70）。 一项研究强烈表明 STRA6 作为视黄醇通道/转运蛋白起作用 (70)。对斑马鱼胚胎功能丧失的分析表明，Stra6 的缺乏会导致发育中的眼睛缺乏维生素 A (70)。 RA 信号通路通过其在神经嵴细胞衍生的眼周间充质中的活动促进视神经和腹侧视网膜的正常发育 (71)，其缺陷可能导致视网膜炎。 尽管应用于 COVID-19 患者的几项研究试图通过血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体确定与嗅觉障碍和味觉相关的参数，但很明显它是通过维生素 A 受体发生的。 (72) 值得注意的是，维生素 A 缺乏也会导致嗅觉和味觉问题，在 Garrett-Laster 等人的一项研究中，(73) 患者因营养不良和酒精性肝硬化而缺乏维生素 A；在那次疾病之后，他们失去了嗅觉。 LaMantia 和 Rawson 报告说，在嗅觉系统受损后给予维甲酸会激发免疫反应，并使嗅觉引导行为更快恢复 (74)。

13 顺式视黄酸改善了痤疮患者的嗅觉和嗅觉测试性能 (75) 这也表明维生素 A 不足也会在 COVID-19 中增加。

因此，我们强烈建议通过以高亲和力与其结合的 COVID-19 刺突蛋白彻底阻断 stra6 功能的丧失，从而可能劫持其信号通路，导致视黄酸合成中断和维生素 A 缺乏症。 COVID-19 患者眼睛和神经系统出现的症状和结果病因不明，但视黄酸缺乏的结果通过维生素 A 受体表现出来。 在 COVID-19 患者中观察到共济失调、头痛、急性脑血管疾病、功能障碍和意识障碍是中枢神经系统受累，嗅觉减退、味觉减退、神经痛和视觉减退被视为周围神经系统受累。 还观察了肌肉受累的患者 (76,77)。 还记录了与 COVID-19 相关的急性出血坏死性脑病病例。 在患者中获得的未增强的颅骨 BT 显示两个内侧丘脑的低密度 (78)。 同样，这是一个有很多维生素 A 的 Stra6 受体的区域 (58)。 Zhao 等人 (79) 报告了首例与 COVID-19 相关的格林-巴利综合征病例。

视黄酸在诱导神经发生和神经可塑性方面起着关键作用。 RA 对控制警觉性和心理的下丘脑和海马体很重要。全反式维甲酸 (atRA) 可由大脑中的维生素 A/视黄醇形成。 这对于长期增强 (LTP) 很重要。 维生素 A 不足也会导致昼夜节律失调。 认知功能障碍也很常见 (80,81)。Pasutto 等人 (7) 报告说，STRA6 突变与肺畸形和许多心脏、眼膈以及人类 Matthew-Wood 综合征中的智力迟缓有关，验证据报道，其在细胞摄取维生素 A 中的功能是维生素 A/视黄酸，在器官发生过程中非常关键。

对于成人大脑，类视黄醇代谢途径的成分已得到彻底表征 (81)。 在大脑的某些部分，合成了全反式维甲酸。某些神经元特异性基因含有维甲酸受体的识别序列，可以直接由维甲酸排列。 类视黄醇的受体广泛分布于人体神经系统中。 这种分布与胚胎发育期间所见的分布显着不同，这意味着类视黄醇信号可能在成人下丘脑、皮质、纹状体、杏仁核、海马体和其他大脑区域中具有生理作用 (81,82)。

啮齿动物模型中的维甲酸信号通路破坏导致突触可塑性、记忆行为和学习障碍。 类视黄醇的信号通路还在精神分裂症、阿尔茨海默氏病和抑郁症的病理生理学中发挥关键作用 (81)。

视黄酸调节促性腺激素释放激素 (GnRH) 及其受体 G 蛋白偶联受体 (GnRH)，这是嗅觉过程中的重要作用。

嗅球 (OB) 是大脑中发现的一个保守区域，其主要功能是接收鼻上皮部分的感觉神经元直接突触输入，并将该指令传递给大脑的其余部分。 (81)。 它从大脑获得有关鼻腔细胞识别气味的指令。 嗅觉感觉神经元的轴突延伸至嗅球区域，该区域专门处理与气味相关的指令 (82)。nervusterminalis 或零脑神经包含产生促性腺激素释放激素 (GnRH) 的特定神经元。 除鲨鱼外，所有脊椎动物都有终末神经，这是一串神经元，植入鼻管区域的犁鼻神经或嗅神经内，被认为是一种独特的神经。 神经末梢的促性腺激素释放激素 (GnRH) 成分的主要作用被认为具有神经调节特性。 (83)。 大量研究表明，鼻内促性腺激素释放激素 (GnRH) 系统的作用是适应和修改嗅觉信息，可能在适当的繁殖时间 (83)。 促性腺激素释放激素 (GnRH) 被证明在位于神经末梢区域的 30% 到 40% 的神经元上表达，而且，这些神经元中的一小部分可能会产生促性腺激素释放激素 (GnRH) 直接进入下面的血管嗅觉上皮 (OE)。 (84)。 在产前，GnRH 神经元从鼻基板出现，直到到达大脑 (1)。 这些神经元进入大脑后，成为生殖活动所需的下丘脑-垂体-性腺轴的关键成分。 当这种机制被破坏 (HH) 时，就会引起低促性腺激素性性腺功能减退症 (HH)。

. 男性和女性哺乳动物生殖功能的主要调节剂是促性腺激素释放激素 (GnRH)。 它通过不同的受体发挥作用，G 蛋白偶联受体 (GnRH) 在促性腺激素中发现，可诱导促性腺激素、卵泡和黄体生成素 (FSH)、(LH)(85) 的产生。 一项研究发现先天性嗅觉丧失（嗅觉丧失）经常与人类患者的 GnRH 缺乏有关，导致人们普遍认为 GnRH 神经元依赖嗅觉结构到达大脑，但这一建议尚未得到证实 (86) .

视黄酸调节 GnRH 神经元和 G 蛋白偶联受体 (GnRH-R)。

此外，视黄酸在突触可塑性、学习和记忆 (27)、激素产生 (27,28) 和成人神经发生 (27) (15) 中起着关键的生理作用。它们还控制成人的各种过程，包括视觉、细胞分化、受精和组织稳态 (87)。 因此，类视黄醇对于发育早期和整个成熟期的最佳生理机能至关重要 (87)。 哺乳动物 I 型促性腺激素释放激素受体 (GnRH-R) 是一种结构独特的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)(88)。 大多数激素通过 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 刺激和介导它们的信号转导。 (90) 视黄酸诱导 G 蛋白偶联受体的表达，称为视黄酸 - 诱导型 G 蛋白偶联受体 (89)。 研究表明，普遍认为全反式维甲酸 (atRA) 与 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 信号的调节有关，(91,92,93)。视黄酸诱导促性腺激素释放激素 (GnRH) 使用的 G 蛋白偶联受体的表达。 根据一项研究，视黄酸 (RA) 似乎是大鼠神经元细胞 GT1-1 和体外下丘脑片段中 GnRH 神经元的重要调节剂。 (93)。 在这项研究中，在短时间内（2 小时），维甲酸以剂量依赖性方式提高促性腺激素释放激素 (GnRH) 的产生，此外，时程测试显示维甲酸迅速诱导促性腺激素释放激素（GnR0H 释放 30分钟在两种类型的使用过的细胞中。 此外，在 12 小时内观察到视黄酸导致促性腺激素释放激素的 mRNA 水平显着增加。 (94)。 在另一项研究中表明，全反式 RA 控制大鼠神经元细胞和下丘脑片段中的基因表达和促性腺激素释放激素 (GnRH) 的释放。 全反式 RA 通过激活 GnRH 启动子远端区域的功能性视黄酸反应元件 (RARE) 来增加 GnRH 转录。 (95)。

.