転移性結腸直腸癌の第一選択治療としてのトリフルリジン/チピラシル + パニツムマブ対トリフルリジン/チピラシル + ベバシズマブ

包含基準:

1. 患者の署名入りインフォームドコンセント
2. -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の患者
3. -組織学的に確認された結腸または直腸の腺癌
4. -コンピューター断層撮影法（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）でRECIST 1.1に従って少なくとも1つの測定可能な病変を有する転移性結腸直腸癌（mCRC） ランダム化前の5週間以内に実行されたスキャン
5. 転移は主に切除不能であるか、患者が手術を受けることができない/受けたくない
6. RAS (ラット肉腫) 野生型 (Kirsten ラット肉腫 (KRAS)、エクソン 2、3、4 および神経芽細胞腫 RAS ウイルス オンコジーン ホモログ (NRAS)、エクソン 2、3、4) mCRC、原発腫瘍または転移で証明されています。 RAS 変異状態は、検証済みの試験方法によって決定する必要があります。
7. -患者は、研究者の評価によると併用化学療法を受ける資格がないか、併用化学療法を受けることを望まない。
8. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-2

9. -次の臨床検査結果によって定義される、適切な骨髄、肝臓および腎臓の機能：

   • 絶対好中球数≧1.5 x 109/L (1500/μL)
   • ヘモグロビン≧80g/L（8g/dL）
   • -輸血なしで血小板数≧75 x109/L（75,000/μL）
   • -総血清ビリルビンが≤1.5 x正常上限（ULN）
   • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST / GOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT / GPT）≤2.5×ULN; -肝機能異常が根底にある肝転移による場合、ASTおよびALT≤5×ULN
   • -Cockcroft-Gault式またはMDRD式に従って計算された糸球体濾過率（GFR）≥30 mL /分または血清クレアチニン≤1.5 x ULN
   • タンパク尿の尿ディップスティック < 2+ (無作為化前の 14 日以内)、その後の 24 時間の尿収集で 24 時間のタンパクが 1 g 未満であることが示されない場合。
10. 抗凝固療法を受けていない患者は、INR <1.5 x ULN および部分トロンボプラスチン時間 (PTT) <1.5 x ULN で受診する必要があります。 患者が無作為化の前に少なくとも 2 週間安定した用量で投薬を受け、国際正規化比 (INR) と PTT が 1.5 x ULN 未満である場合、抗凝固療法の患者を登録することができます。

11. 出産の可能性のある女性（FCBP）の場合：無作為化前の14日以内の妊娠検査が陰性であり、禁欲を維持する（異性間性交を控える）か、治療期間中および少なくとも年間1％未満の失敗率で避妊方法を使用することに同意する研究治療の最後の投与から6か月後。

    女性は、初経後で、閉経後の状態に達していない場合 (閉経以外の原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている場合)、外科的不妊手術 (卵巣および/または子宮の除去) を受けていない場合、出産の可能性があると見なされます。 ）。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例としては、両側卵管結紮、男性パートナーの不妊手術、排卵を抑制するバリア法、ホルモン放出子宮内避妊器具、銅製子宮内避妊器具などがあります。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

12. 男性の場合: 禁欲を続ける (異性間性交を控える) または避妊手段を使用することに同意し、以下に定義するように精子提供を控えることに同意する:これらを合わせると、治療期間中および試験治療の最終投与後 6 か月間、年間 1% 未満の失敗率になります。 この点で、ダブル バリア方式の失敗率は 1% 未満とは見なされません。 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。 妊娠中の女性パートナーと一緒にいる場合、男性は、胚の露出を避けるために、治療期間中および治験薬の最終投与後 6 か月間は禁欲のままにするか、コンドームを使用する必要があります。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

除外基準:

1. -転移性疾患の以前の全身療法。 注：無作為化の3か月以上前に完了した場合、以前の補助化学療法は許可されます。 直腸がんの集学的治療は抗転移療法とは見なされず、研究への参加を妨げるものではありません
2. -既知の脳転移。 脳転移を示唆する症状の場合、頭蓋 CT/MRI によって脳転移を除外する必要があります。
3. -次のような重大な心血管疾患：ニューヨーク心臓協会クラスIII以上の心不全。 -無作為化前の6か月以内の心筋梗塞;無作為化前6ヶ月以内のステント留置を伴うまたは伴わないバルーン血管形成術（PTCA）; -抗不整脈療法にもかかわらず、不安定な心不整脈 > グレード 2 NCI CTCAE;不安定狭心症
4. -ランダム化前の6か月以内の一過性虚血発作または脳血管障害、脳または大動脈瘤または解離の病歴
5. -無作為化前の6か月以内の深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴または過去2年以内の再発性血栓塞栓症の病歴（> 1エピソードの深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢塞栓症）。
6. -無作為化前の過去6か月以内の重度の出血イベント（腫瘍切除によって外科的に治療された腫瘍出血を除く）
7. -出血素因または重大な凝固障害の証拠
8. -制御されていない高血圧として定義される収縮期血圧≥160 mm Hgおよび/または拡張期血圧≥100 mm Hg 降圧薬の下で
9. 治癒しない重度の慢性創傷、潰瘍性病変、または未治療の骨折。
10. -腹部または気管食道瘻または消化管穿孔の病歴、または腹腔内膿瘍-手術とは無関係- 無作為化前の6か月以内。
11. 急性または亜急性の腸閉塞、活動性の慢性炎症性腸疾患または慢性下痢
12. -角膜炎、潰瘍性角膜炎または重度のドライアイの病歴。
13. -トリフルリジン/チピラシルまたはパニツムマブまたはベバシズマブまたは賦形剤のいずれかに対する過敏症、チャイニーズハムスター卵巣細胞製品に対する既知の過敏症、ヒトまたはヒト化抗体に対する既知の過敏症
14. -現在または最近（無作為化から10日以内）の使用または研究中の継続的な治療の必要性が予想される アセチルサリチル酸> 325 mg /日またはジピラミドール、チクロピジン> 2 x 250 mg /日、クロピドグレル> 75 mg /日による治療、とシロスタゾール。 これらの薬の併用は許可されていません。
15. -無作為化の前28日以内の主要な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷性損傷、または無作為化の前28日以内の腹部手術、腹部介入または重大な腹部外傷性損傷、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測またはそのような手順の副作用から回復しない
16. -ベバシズマブの初回投与前3日以内のコア生検またはその他の軽微な外科的処置（血管アクセスデバイスの配置を除く）
17. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤誘発性肺炎/間質性肺炎、または特発性肺炎/間質性肺炎、または胸部画像のスクリーニングにおける活動性肺炎または肺線維症の証拠
18. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります。

19. -mCRC以外の他の悪性疾患の病歴 次の例外：

    • 無作為化前に少なくとも3年間無病であった患者
    • 適切に治療され、完全に切除された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、上皮内子宮頸がん、乳がんまたは前立腺がん、ステージIの子宮がんの患者
    • -5年生存予後が90％以上で、積極的な治療を必要としない、治療済みまたは未治療の悪性疾患の患者
20. 既知のアルコールまたは薬物乱用
21. 妊娠中または授乳中の女性
22. -臨床試験に含める前の28日以内、または臨床試験で投与された物質の5半減期の期間内、または臨床試験に含める前の実験的薬物治療中の臨床試験または実験的薬物治療への参加、どちらの期間が最も長いか、またはこの臨床試験に参加している間に別の臨床試験に同時に参加するかによって異なります。
23. 司法当局または行政当局のいずれかによって発行された命令によって施設に収容された患者
24. -研究者の配偶者、子供、および近親者を含む、研究者に依存している可能性のある患者
25. 限られた法的​​能力