Trifluridine/ Tipiracil Plus Panitumumab Versus Trifluridine/ Tipiracil Plus Bevacizumab als eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. De ondertekende geïnformeerde toestemming van de patiënt
2. Patiënten ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
3. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum
4. Gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 in een computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan uitgevoerd binnen 5 weken voorafgaand aan randomisatie
5. Metastasen zijn voornamelijk inoperabel of patiënt kan/wil niet geopereerd worden
6. RAS (rattensarcoom) wildtype (Kirsten rattensarcoom (KRAS), exons 2, 3, 4 en neuroblastoom RAS viraal oncogeen homoloog (NRAS), exons 2, 3, 4) mCRC, bewezen in de primaire tumor of metastase. De RAS-mutatiestatus moet worden bepaald door middel van een gevalideerde testmethode.
7. Patiënt komt niet in aanmerking voor combinatiechemotherapie volgens de beoordeling van de onderzoeker of is niet bereid om combinatiechemotherapie te ondergaan.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2

9. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l (1500/μl)
   • Hemoglobine ≥ 80 g/l (8 g/dl)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 75 x109/L (75.000/μL) zonder transfusie
   • Totaal serumbilirubine van ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Aspartaataminotransferase (AST/GOT) en alanineaminotransferase (ALT/GPT) ≤ 2,5 × ULN; als leverfunctieafwijkingen het gevolg zijn van onderliggende levermetastasen, ASAT en ALAT ≤ 5 × ULN
   • Berekende glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) volgens Cockcroft - Gault-formule of volgens MDRD-formule ≥ 30 ml/min of serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
   • Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+ (binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie), tenzij een daaropvolgende 24-uurs urineverzameling < 1 g eiwit in 24 uur aantoont.
10. Patiënten zonder anticoagulantia moeten zich presenteren met een INR <1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) <1,5 x ULN. Patiënten met anticoagulantia kunnen worden ingeschreven als de patiënt de medicatie in een stabiele dosis krijgt gedurende ten minste 2 weken vóór randomisatie en op voorwaarde dat de internationale genormaliseerde ratio (INR) en PTT <1,5 x ULN zijn.

11. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP): negatieve zwangerschapstest binnen 14 dagen vóór randomisatie en akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.

    Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, sterilisatie van de mannelijke partner, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen aangevuld met een barrièremethode, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

12. Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of voorbehoedsmiddelen te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. In dit opzicht worden methoden met dubbele barrière niet geacht een faalpercentage van < 1% te hebben. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren. Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie om te voorkomen dat het embryo wordt blootgesteld. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande systemische therapie van gemetastaseerde ziekte. Opmerking: Voorafgaande adjuvante chemotherapie is toegestaan, mits voltooid > 3 maanden voorafgaand aan randomisatie. Multimodale behandeling van rectumkanker wordt niet beschouwd als antimetastatische therapie en sluit studiedeelname niet uit
2. Bekende hersenmetastasen. Bij symptomen die wijzen op hersenmetastasen, moet hersenmetastase worden uitgesloten door middel van craniale CT/MRI.
3. Aanzienlijke cardiovasculaire aandoeningen zoals: New York Heart Association Klasse III of ernstiger hartfalen; myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; ballonangioplastiek (PTCA) met of zonder stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; ondanks anti-aritmische therapie instabiele hartritmestoornissen > graad 2 NCI CTCAE; onstabiele angina pectoris
4. Voorbijgaande ischemische aanval of cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, voorgeschiedenis van cerebraal of aorta-aneurysma of -dissectie
5. Medische voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie of medische voorgeschiedenis van recidiverende trombo-embolische voorvallen (> 1 episode van diepe veneuze trombose, longembolie, perifere embolie) in de afgelopen 2 jaar.
6. Ernstige bloeding in de laatste 6 maanden voor randomisatie (behalve tumorbloeding chirurgisch behandeld door tumorresectie)
7. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie
8. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mm Hg onder antihypertensiva
9. Ernstige chronische niet-genezende wonden, zweren of onbehandelde botbreuken.
10. Geschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of gastro-intestinale perforatie, of intra-abdominaal abces - niet gerelateerd aan een operatie - binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
11. Acute of subacute darmobstructie, actieve chronische inflammatoire darmziekte of chronische diarree
12. Geschiedenis van keratitis, ulceratieve keratitis of ernstig droog oog.
13. Overgevoeligheid voor trifluridine/tipiracil of panitumumab of bevacizumab of voor één van de hulpstoffen, bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters, bekende overgevoeligheid voor menselijke of gehumaniseerde antilichamen
14. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na randomisatie) gebruik van of verwachte behoefte aan continue behandeling tijdens studiebehandeling met acetylsalicylzuur > 325 mg/dag of behandeling met dipyramidol, ticlopidine > 2 x 250 mg/dag, clopidogrel > 75 mg/dag, en cilostazol. Combinaties van deze medicijnen zijn niet toegestaan.
15. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of abdominale chirurgie, abdominale interventies of significant traumatisch letsel in de buik binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek of niet-herstel van bijwerkingen van een dergelijke procedure
16. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab
17. Voorgeschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis/interstitiële pneumonie, of idiopathische pneumonitis/interstitiële pneumonie, of bewijs van actieve pneumonitis of pulmonaire fibrose bij screening van thoraxbeeldvorming
18. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen ertoe leiden dat de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.

19. Medische voorgeschiedenis van een andere kwaadaardige ziekte dan mCRC met de volgende uitzonderingen:

    • patiënten die ten minste drie jaar vóór randomisatie ziektevrij waren
    • patiënten met adequaat behandelde en volledig verwijderde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals-, borst- of prostaatkanker, stadium I baarmoederkanker
    • patiënten met een behandelde of onbehandelde kwaadaardige ziekte die geassocieerd is met een 5-jaars overlevingsprognose van ≥90% en waarvoor geen actieve therapie nodig is
20. Bekend alcohol- of drugsmisbruik
21. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
22. Deelname aan een klinische proef of experimentele medicamenteuze behandeling binnen 28 dagen voorafgaand aan opname in de klinische proef of binnen een periode van 5 halfwaardetijden van de stoffen toegediend in een klinische proef of tijdens een experimentele medicamenteuze behandeling voorafgaand aan opname in de klinische proef, afhankelijk van welke periode het langst is, of gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie tijdens deelname aan deze klinische studie.
23. Patiënt opgenomen in een instelling krachtens een bevel van de gerechtelijke of de administratieve overheid
24. Patiënt mogelijk afhankelijk van de onderzoeker, inclusief de echtgenoot, kinderen en naaste familieleden van een onderzoeker
25. Beperkte rechtsbevoegdheid