Triflurydyna/Typiracyl Plus Panitumumab a Triflurydyna/Typiracyl Plus Bewacyzumab jako leczenie pierwszego rzutu raka jelita grubego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Świadoma zgoda pacjenta podpisana
2. Pacjenci w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
3. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy
4. Rak jelita grubego z przerzutami (mCRC) z co najmniej jedną mierzalną zmianą zgodnie z RECIST 1.1 w badaniu tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) wykonanym w ciągu 5 tygodni przed randomizacją
5. Przerzuty są przeważnie nieoperacyjne lub pacjent nie może/nie chce poddać się operacji
6. RAS (mięsak szczurzy) typu dzikiego (mięsak szczura Kirsten (KRAS), eksony 2, 3, 4 i wirusowy homolog onkogenu nerwiaka niedojrzałego RAS (NRAS), eksony 2, 3, 4) mCRC, potwierdzony w guzie pierwotnym lub przerzutach. Status mutacji RAS należy określić za pomocą zwalidowanej metody badawczej.
7. Według oceny badacza pacjent nie kwalifikuje się do chemioterapii skojarzonej lub nie chce poddać się chemioterapii skojarzonej.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l (1500/μl)
   • Hemoglobina ≥ 80 g/l (8 g/dl)
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 x109/l (75 000/μl) bez transfuzji
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST/GOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/GPT) ≤ 2,5 × GGN; jeśli nieprawidłowości czynności wątroby są spowodowane przerzutami do wątroby, AspAT i AlAT ≤ 5 × GGN
   • Wyliczony współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub według wzoru MDRD ≥ 30 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
   • Test paskowy moczu na białkomocz < 2+ (w ciągu 14 dni przed randomizacją), chyba że kolejne 24-godzinne badanie moczu wykaże < 1 g białka w ciągu 24 godzin.
10. Pacjenci bez leków przeciwzakrzepowych muszą mieć INR <1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) <1,5 x GGN. Pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo mogą zostać włączeni do badania, jeśli otrzymują lek w stabilnej dawce przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją i pod warunkiem, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i PTT wynoszą <1,5 x ULN.

11. Dla kobiet w wieku rozrodczym (FCBP): negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed randomizacją i zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.

    Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ). Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację partnera, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację uzupełnione metodą barierową, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

12. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji które łącznie dają wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Pod tym względem uważa się, że metody podwójnej bariery nie wykazują wskaźnika niepowodzeń < 1%. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. W przypadku ciężarnych partnerek mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby uniknąć narażenia zarodka. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza systemowa terapia choroby przerzutowej. Uwaga: dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa, jeśli została zakończona > 3 miesiące przed randomizacją. Multimodalne leczenie raka odbytnicy nie jest uważane za terapię przeciwprzerzutową i nie wyklucza udziału w badaniu
2. Znany przerzut do mózgu. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących przerzuty do mózgu należy wykluczyć przerzuty do mózgu za pomocą TK/MRI czaszki.
3. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak: niewydolność serca klasy III lub większej według New York Heart Association; zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją; angioplastyka balonowa (PTCA) ze stentem lub bez w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją; pomimo leczenia antyarytmicznego niestabilna arytmia serca > stopnia 2 NCI CTCAE; niestabilna dusznica bolesna
4. Przemijający napad niedokrwienny lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, tętniak lub rozwarstwienie mózgu lub aorty w wywiadzie
5. Historia medyczna zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją lub historia medyczna nawracających zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (> 1 epizod zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej, zatorowości obwodowej) w ciągu ostatnich 2 lat.
6. Ciężkie krwawienie w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed randomizacją (z wyjątkiem krwawienia z guza leczonego chirurgicznie przez resekcję guza)
7. Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii
8. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mm Hg i/lub rozkurczowe ≥ 100 mm Hg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych
9. Ciężkie przewlekłe niegojące się rany, zmiany wrzodziejące lub nieleczone złamania kości.
10. Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej - niezwiązanej z operacją - w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
11. Ostra lub podostra niedrożność jelit, aktywna przewlekła choroba zapalna jelit lub przewlekła biegunka
12. Historia zapalenia rogówki, wrzodziejącego zapalenia rogówki lub ciężkiego zespołu suchego oka.
13. Nadwrażliwość na triflurydynę/typiracyl lub panitumumab lub bewacyzumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą, znana nadwrażliwość na produkty z jajnika chomika chińskiego, znana nadwrażliwość na ludzkie lub humanizowane przeciwciała
14. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od randomizacji) stosowanie lub przewidywana potrzeba ciągłego leczenia podczas badania kwasem acetylosalicylowym > 325 mg/dobę lub dipiramidolem, tiklopidyną > 2 x 250 mg/dobę, klopidogrelem > 75 mg/dobę, i cilostazol. Łączenie tych leków jest niedozwolone.
15. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed randomizacją lub operacja jamy brzusznej, interwencje w jamie brzusznej lub znaczny uraz urazowy jamy brzusznej w ciągu 28 dni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania lub brak powrotu do zdrowia po skutkach ubocznych takiej procedury
16. Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego, w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu
17. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc/śródmiąższowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc/śródmiąższowego zapalenia płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc lub zwłóknienia płuc w badaniach przesiewowych klatki piersiowej
18. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.

19. Historia medyczna innej choroby nowotworowej niż mCRC z następującymi wyjątkami:

    • pacjentów, którzy byli wolni od choroby przez co najmniej trzy lata przed randomizacją
    • pacjenci z odpowiednio leczonym i całkowicie usuniętym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, rakiem szyjki macicy, piersi lub prostaty in situ, rakiem macicy w I stopniu zaawansowania
    • pacjenci z jakąkolwiek leczoną lub nieleczoną chorobą nowotworową, która wiąże się z 5-letnią prognozą przeżycia ≥90% i nie wymaga aktywnego leczenia
20. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
22. Udział w badaniu klinicznym lub eksperymentalnym leczeniu farmakologicznym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania klinicznego lub w okresie 5 okresów półtrwania substancji podawanych w badaniu klinicznym lub w trakcie eksperymentalnego leczenia farmakologicznego przed włączeniem do badania klinicznego, w zależności od tego, który okres jest najdłuższy, lub równoczesny udział w innym badaniu klinicznym w ramach udziału w tym badaniu klinicznym.
23. Pacjent umieszczony w zakładzie na mocy postanowienia wydanego przez organ sądowy lub administracyjny
24. Pacjent prawdopodobnie zależny od badacza, w tym współmałżonek, dzieci i bliscy krewni dowolnego badacza
25. Ograniczona zdolność prawna