Trifluridina/Tipiracil più Panitumumab rispetto a Trifluridina/Tipiracil più Bevacizumab come trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato dal paziente
2. Pazienti ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato
3. Adenocarcinoma istologicamente confermato del colon o del retto
4. Carcinoma colorettale metastatico (mCRC) con almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 in una tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) eseguita entro 5 settimane prima della randomizzazione
5. Le metastasi sono principalmente non resecabili o il paziente non è in grado/non vuole sottoporsi a intervento chirurgico
6. RAS (Rat Sarcoma) wild-type (Kirsten rat sarcoma (KRAS), exons 2, 3, 4 e Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue (NRAS), exons 2, 3, 4) mCRC, dimostrato nel tumore primario o nella metastasi. Lo stato mutazionale RAS deve essere determinato mediante un metodo di prova convalidato.
7. - Il paziente non è idoneo a sottoporsi a chemioterapia di combinazione secondo la valutazione dello sperimentatore o non è disposto a sottoporsi a chemioterapia di combinazione.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

9. Adeguata funzionalità del midollo osseo, degli organi epatici e renali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Emoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL)
   • Conta piastrinica ≥ 75 x109/L (75.000/μL) senza trasfusione
   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Aspartato aminotransferasi (AST/GOT) e alanina aminotransferasi (ALT/GPT) ≤ 2,5 × ULN; se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche sottostanti, AST e ALT ≤ 5 × ULN
   • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) calcolata secondo la formula di Cockcroft - Gault o secondo la formula MDRD ≥ 30 mL/min o creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Stick urinario per proteinuria < 2+ (entro 14 giorni prima della randomizzazione), a meno che una successiva raccolta delle urine delle 24 ore non dimostri < 1 g di proteine ​​nelle 24 ore.
10. I pazienti senza terapia anticoagulante devono presentare un INR <1,5 x ULN e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) <1,5 x ULN. I pazienti con terapia anticoagulante possono essere arruolati se il paziente riceve il farmaco a una dose stabile per almeno 2 settimane prima della randomizzazione e a condizione che il rapporto internazionale normalizzato (INR) e il PTT siano <1,5 x ULN..

11. Per le donne in età fertile (FCBP): test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione e consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione del partner maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione integrati con un metodo di barriera, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

12. Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di misure contraccettive e accordo all'astensione dalla donazione di sperma, come definito di seguito: con partner femminili in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. A questo proposito, non si ritiene che i metodi a doppia barriera abbiano un tasso di fallimento < 1%. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. Con partner donne incinte, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare un preservativo durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio per evitare di esporre l'embrione. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

1. Precedente terapia sistemica della malattia metastatica. Nota: è consentita una precedente chemioterapia adiuvante, se completata > 3 mesi prima della randomizzazione. Il trattamento multimodale del cancro del retto non è considerato terapia antimetastatica e non preclude la partecipazione allo studio
2. Metastasi cerebrali note. In caso di sintomi suggestivi di metastasi cerebrali, la metastasi cerebrale deve essere esclusa mediante TC/MRI craniale.
3. Malattie cardiovascolari significative come: insufficienza cardiaca di classe III o superiore secondo la New York Heart Association; infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione; angioplastica con palloncino (PTCA) con o senza stent entro 6 mesi prima della randomizzazione; nonostante la terapia antiaritmica aritmia cardiaca instabile > grado 2 NCI CTCAE; angina pectoris instabile
4. Attacco ischemico transitorio o accidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, storia di aneurisma cerebrale o aortico o dissezione
5. Anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o anamnesi di eventi tromboembolici ricorrenti (> 1 episodio di trombosi venosa profonda, embolia polmonare, embolia periferica) negli ultimi 2 anni.
6. Evento di sanguinamento grave negli ultimi 6 mesi prima della randomizzazione (eccetto sanguinamento tumorale trattato chirurgicamente mediante resezione tumorale)
7. Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia
8. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica ≥160 mm Hg e/o diastolica ≥ 100 mm Hg sotto terapia antipertensiva
9. Gravi ferite croniche che non guariscono, lesioni ulcerose o fratture ossee non trattate.
10. Anamnesi di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale -non correlato all'intervento chirurgico- nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
11. Ostruzione intestinale acuta o subacuta, malattia infiammatoria cronica intestinale attiva o diarrea cronica
12. Storia di cheratite, cheratite ulcerosa o secchezza oculare grave.
13. Ipersensibilità a trifluridina/tipiracil o panitumumab o bevacizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti, ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese, ipersensibilità nota agli anticorpi umani o umanizzati
14. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla randomizzazione) o necessità prevista di trattamento continuo durante il trattamento in studio con acido acetilsalicilico > 325 mg/die o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina > 2 x 250 mg/die, clopidogrel > 75 mg/die, e cilostazolo. La combinazione di questi farmaci non è consentita.
15. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione, o chirurgia addominale, interventi addominali o lesione traumatica addominale significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tali procedure
16. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di dispositivi di accesso vascolare, entro 3 giorni prima della prima dose di bevacizumab
17. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci/polmonite interstiziale o polmonite idiopatica/polmonite interstiziale, o evidenza di polmonite attiva o fibrosi polmonare all'imaging del torace
18. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.

19. Anamnesi di malattia maligna diversa da mCRC con le seguenti eccezioni:

    • pazienti che sono stati liberi da malattia per almeno tre anni prima della randomizzazione
    • pazienti con carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato e completamente resecato, carcinoma in situ del collo dell'utero, della mammella o della prostata, carcinoma uterino in stadio I
    • pazienti con qualsiasi malattia maligna trattata o non trattata che sia associata a una prognosi di sopravvivenza a 5 anni di ≥90% e che non richieda una terapia attiva
20. Abuso noto di alcol o droghe
21. Donne incinte o che allattano
22. Partecipazione a una sperimentazione clinica o a un trattamento farmacologico sperimentale entro 28 giorni prima dell'inclusione nella sperimentazione clinica o entro un periodo di 5 emivite delle sostanze somministrate in una sperimentazione clinica o durante un trattamento farmacologico sperimentale prima dell'inclusione nella sperimentazione clinica, a seconda di quale periodo è più lungo, o la partecipazione simultanea a un'altra sperimentazione clinica durante la partecipazione a questa sperimentazione clinica.
23. Paziente ricoverato in istituto in forza di provvedimento dell'autorità giudiziaria o amministrativa
24. Paziente possibilmente dipendente dallo sperimentatore, inclusi il coniuge, i figli e i parenti stretti di qualsiasi investigatore
25. Capacità giuridica limitata