Trifluridina/tipiracil más panitumumab versus trifluridina/tipiracil más bevacizumab como tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado por el paciente
2. Pacientes ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
3. Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológicamente
4. Cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con al menos una lesión medible según RECIST 1.1 en una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) realizada dentro de las 5 semanas previas a la aleatorización
5. Las metástasis son principalmente irresecables o el paciente no puede o no quiere someterse a una cirugía
6. RAS (sarcoma de rata) de tipo salvaje (sarcoma de rata Kirsten (KRAS), exones 2, 3, 4 y neuroblastoma RAS homólogo del oncogén viral (NRAS), exones 2, 3, 4) mCRC, probado en el tumor primario o metástasis. El estado mutacional de RAS debe determinarse mediante un método de prueba validado.
7. El paciente no es elegible para someterse a quimioterapia combinada de acuerdo con la evaluación del investigador o no está dispuesto a someterse a quimioterapia combinada.
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2

9. Función adecuada de la médula ósea, hígado y órganos renales, definida por los siguientes resultados de las pruebas de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL)
   • Recuento de plaquetas ≥ 75 x109/L (75 000/μL) sin transfusión
   • Bilirrubina sérica total de ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferasa (AST/GOT) y alanina aminotransferasa (ALT/GPT) ≤ 2,5 × LSN; si las anomalías de la función hepática se deben a una metástasis hepática subyacente, AST y ALT ≤ 5 × ULN
   • Tasa de filtración glomerular (TFG) calculada según fórmula de Cockcroft - Gault o según fórmula MDRD ≥ 30 ml/min o creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización), a menos que una recolección de orina de 24 horas posterior demuestre < 1 g de proteína en 24 horas.
10. Los pacientes sin anticoagulación deben presentar un INR <1,5 x ULN y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <1,5 x ULN. Los pacientes con anticoagulación pueden inscribirse si el paciente recibe la medicación en una dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización y siempre que la razón internacional normalizada (INR) y el PTT sean <1,5 x LSN.

11. Para mujeres en edad fértil (FCBP): prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización y acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y por al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización de la pareja masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación complementados con un método de barrera, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

12. Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que juntos dan como resultado una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. En este sentido, no se considera que los métodos de doble barrera tengan una tasa de fracaso < 1%. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio para evitar exponer el embrión. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo de enfermedad metastásica. Nota: Se permite la quimioterapia adyuvante previa, si se completa > 3 meses antes de la aleatorización. El tratamiento multimodal del cáncer de recto no se considera terapia antimetastásica y no excluye la participación en el estudio
2. Metástasis cerebral conocida. En caso de síntomas sugestivos de metástasis cerebral, se debe descartar metástasis cerebral mediante TAC/RM craneal.
3. Enfermedad cardiovascular significativa como: insuficiencia cardíaca clase III o mayor de la New York Heart Association; infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización; angioplastia con balón (ACTP) con o sin colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización; a pesar de la terapia antiarrítmica, arritmia cardíaca inestable > grado 2 NCI CTCAE; angina de pecho inestable
4. Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la aleatorización, antecedentes de aneurisma o disección cerebral o aórtica
5. Antecedentes médicos de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la aleatorización o antecedentes médicos de eventos tromboembólicos recurrentes (> 1 episodio de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, embolia periférica) en los últimos 2 años.
6. Evento de hemorragia grave en los últimos 6 meses antes de la aleatorización (excepto hemorragia tumoral tratada quirúrgicamente mediante resección tumoral)
7. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa
8. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg y/o diastólica ≥ 100 mm Hg bajo medicación antihipertensiva
9. Heridas crónicas graves que no cicatrizan, lesiones ulcerosas o fracturas óseas no tratadas.
10. Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal, o absceso intraabdominal -no relacionado con la cirugía- dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
11. Obstrucción intestinal aguda o subaguda, enfermedad inflamatoria intestinal crónica activa o diarrea crónica
12. Antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa u ojo seco severo.
13. Hipersensibilidad a trifluridina/tipiracil o panitumumab o bevacizumab o cualquiera de los excipientes, hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino, hipersensibilidad conocida a anticuerpos humanos o humanizados
14. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la aleatorización) o necesidad anticipada de tratamiento continuo durante el tratamiento del estudio con ácido acetilsalicílico > 325 mg/día o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina > 2 x 250 mg/día, clopidogrel > 75 mg/día, y cilostazol. No se permite la combinación de estos medicamentos.
15. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos a la aleatorización, o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal significativa dentro de los 28 días previos a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio o no recuperación de los efectos secundarios de cualquier procedimiento de este tipo
16. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de dispositivos de acceso vascular, dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab
17. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis/neumonía intersticial inducida por fármacos, o neumonitis/neumonía intersticial idiopática, o evidencia de neumonitis activa o fibrosis pulmonar en estudios de diagnóstico por imágenes del tórax
18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

19. Historial médico de otra enfermedad maligna que no sea CCRm con las siguientes excepciones:

    • pacientes que han estado libres de enfermedad durante al menos tres años antes de la aleatorización
    • pacientes con cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente y completamente resecado, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama o próstata, cáncer de útero en estadio I
    • pacientes con cualquier enfermedad maligna tratada o no tratada que esté asociada con un pronóstico de supervivencia a 5 años de ≥90 % y que no requiera terapia activa
20. Abuso conocido de alcohol o drogas
21. Hembras embarazadas o lactantes
22. Participación en un ensayo clínico o tratamiento farmacológico experimental dentro de los 28 días anteriores a la inclusión en el ensayo clínico o dentro de un período de 5 semividas de las sustancias administradas en un ensayo clínico o durante un tratamiento farmacológico experimental antes de la inclusión en el ensayo clínico, según cuál sea el período más largo, o la participación simultánea en otro ensayo clínico mientras participa en este ensayo clínico.
23. Paciente internado en una institución en virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas
24. Paciente posiblemente dependiente del investigador, incluido el cónyuge, hijos y parientes cercanos de cualquier investigador
25. Capacidad jurídica limitada