Trifluridin/Tipiracil Plus Panitumumab versus Trifluridin/Tipiracil Plus Bevacizumab som førstelinjebehandling af metastatisk tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

1. Patientens underskrevne informerede samtykke
2. Patienter ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
3. Histologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen
4. Metastatisk kolorektal cancer (mCRC) med mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1 i en computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning udført inden for 5 uger før randomisering
5. Metastaser er primært uoperable, eller patienten er ude af stand/villig til at blive opereret
6. RAS (rottesarkom) vildtype (Kirsten rottesarkom (KRAS), exoner 2, 3, 4 og Neuroblastoma RAS viral onkogen homolog (NRAS), exoner 2, 3, 4) mCRC, påvist i den primære tumor eller metastase. RAS-mutationsstatus skal bestemmes ved hjælp af en valideret testmetode.
7. Patienten er ikke berettiget til at gennemgå kombinationskemoterapi ifølge investigators vurdering eller uvillig til at gennemgå kombinationskemoterapi.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2

9. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyreorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Hæmoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL)
   • Blodpladetal ≥ 75 x109/L (75.000/μL) uden transfusion
   • Total serumbilirubin på ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST/GOT) og alaninaminotransferase (ALT/GPT) ≤ 2,5 × ULN; hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes underliggende levermetastaser, ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN
   • Beregnet glomerulær filtrationshastighed (GFR) i henhold til Cockcroft - Gault formel eller ifølge MDRD formel ≥ 30 mL/min eller serum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Urinepind for proteinuri < 2+ (inden for 14 dage før randomisering), medmindre en efterfølgende 24-timers urinopsamling viser < 1 g protein på 24 timer.
10. Patienter uden antikoagulering skal have en INR <1,5 x ULN og partiel tromboplastintid (PTT) <1,5 x ULN. Patienter med antikoagulering kan tilmeldes, hvis patienten modtager medicinen i en stabil dosis i mindst 2 uger før randomisering og forudsat at international normalized ratio (INR) og PTT er <1,5 x ULN.

11. For kvinder i den fødedygtige alder (FCBP): negativ graviditetstest inden for 14 dage før randomisering og aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller brug præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig partners sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning suppleret med en barrieremetode, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

12. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsforanstaltninger og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode som tilsammen resulterer i en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. I denne forbindelse anses dobbeltbarrieremetoder ikke for at have en fejlrate på < 1 %. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Med gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin for at undgå at udsætte embryonet. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående systemisk behandling af metastatisk sygdom. Bemærk: Forudgående adjuverende kemoterapi er tilladt, hvis den er afsluttet > 3 måneder før randomisering. Multimodal behandling af endetarmskræft betragtes ikke som antimetastatisk behandling og udelukker ikke undersøgelsesdeltagelse
2. Kendt hjernemetastaser. I tilfælde af symptomer, der tyder på hjernemetastase, skal hjernemetastase udelukkes ved hjælp af kraniel CT/MRI.
3. Betydelig hjerte-kar-sygdom såsom: New York Heart Association klasse III eller større hjertesvigt; myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering; ballonangioplastik (PTCA) med eller uden stenting inden for 6 måneder før randomisering; trods antiarytmisk behandling ustabil hjertearytmi > grad 2 NCI CTCAE; ustabil angina pectoris
4. Forbigående iskæmisk anfald eller cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før randomisering, anamnese med cerebral eller aortaaneurisme eller dissektion
5. Sygehistorie med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før randomisering eller anamnese med tilbagevendende tromboemboliske hændelser (> 1 episode med dyb venetrombose, lungeemboli, perifer emboli) inden for de sidste 2 år.
6. Alvorlig blødningshændelse inden for de sidste 6 måneder før randomisering (undtagen tumorblødning kirurgisk behandlet ved tumorresektion)
7. Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati
8. Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk ≥160 mm Hg og/eller diastolisk ≥ 100 mm Hg under antihypertensiv medicin
9. Svære kroniske ikke-helende sår, ulcerøse læsioner eller ubehandlet knoglebrud.
10. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation eller intra-abdominal absces - ikke relateret til operation - inden for 6 måneder før randomisering.
11. Akut eller subakut tarmobstruktion, aktiv kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diarré
12. Anamnese med keratitis, ulcerøs keratitis eller alvorlig tørre øjne.
13. Overfølsomhed over for trifluridin/tipiracil eller panitumumab eller bevacizumab eller et eller flere af hjælpestofferne, kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster, kendt overfølsomhed over for humane eller humaniserede antistoffer
14. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter randomisering) brug af eller forventet behov for kontinuerlig behandling under undersøgelsesbehandling med acetylsalicylsyre > 325 mg/dag eller behandling med dipyramidol, ticlopidin > 2 x 250 mg/dag, clopidogrel > 75 mg/dag, og cilostazol. Kombination af disse lægemidler er ikke tilladt.
15. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering, eller abdominal kirurgi, abdominale indgreb eller betydelig abdominal traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen eller manglende bedring efter bivirkninger ved en sådan procedure
16. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 3 dage før den første dosis af bevacizumab
17. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse/interstitiel lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse/interstitiel lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse eller lungefibrose på billeddiagnostik screening
18. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.

19. Sygehistorie med anden malign sygdom end mCRC med følgende undtagelser:

    • patienter, der har været sygdomsfri i mindst tre år før randomisering
    • patienter med tilstrækkeligt behandlet og fuldstændigt resekeret basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, bryst- eller prostatacancer, stadium I livmoderkræft
    • patienter med en hvilken som helst behandlet eller ubehandlet malign sygdom, der er forbundet med en 5 års overlevelsesprognose på ≥90 % og ikke kræver aktiv behandling
20. Kendt alkohol- eller stofmisbrug
21. Gravide eller ammende kvinder
22. Deltagelse i et klinisk forsøg eller eksperimentel lægemiddelbehandling inden for 28 dage før optagelse i det kliniske forsøg eller inden for en periode på 5 halveringstider af de stoffer, der er administreret i et klinisk forsøg eller under en eksperimentel lægemiddelbehandling forud for optagelse i det kliniske forsøg, afhængig af hvilken periode der er længst, eller samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg, mens du deltager i dette kliniske forsøg.
23. Patient indlagt i en institution i kraft af en kendelse udstedt af enten de retslige eller administrative myndigheder
24. Patient muligvis afhængig af investigator, herunder ægtefælle, børn og nære slægtninge til enhver investigator
25. Begrænset retsevne