Трифлуридин/типирацил плюс панитумумаб по сравнению с трифлуридином/типирацилом плюс бевацизумаб в качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака

Критерии включения:

1. Подписанное пациентом информированное согласие
2. Пациенты ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия
3. Гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки
4. Метастатический колоректальный рак (мКРР) с по крайней мере одним измеримым поражением в соответствии с RECIST 1.1 при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненном в течение 5 недель до рандомизации
5. Метастазы преимущественно нерезектабельны или пациент не может/не желает подвергаться хирургическому вмешательству.
6. RAS (Rat Sarcoma) дикого типа (крысиная саркома Кирстена (KRAS), экзоны 2, 3, 4 и вирусный онкоген нейробластомы RAS (NRAS), экзоны 2, 3, 4) мКРР, доказанный в первичной опухоли или метастазах. Мутационный статус RAS должен быть определен с помощью валидированного метода тестирования.
7. Пациент не подходит для прохождения комбинированной химиотерапии по оценке исследователя или не желает проходить комбинированную химиотерапию.
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2

9. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, определяемая по результатам следующих лабораторных исследований:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л (1500/мкл)
   • Гемоглобин ≥ 80 г/л (8 г/дл)
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 x 109/л (75 000/мкл) без переливания
   • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ/ГОТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ/ГПТ) ≤ 2,5 × ВГН; если нарушения функции печени обусловлены лежащими в основе метастазами в печень, АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Голта или по формуле MDRD ≥ 30 мл/мин или креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
   • Анализ мочи на протеинурию < 2+ (в течение 14 дней до рандомизации), если последующий 24-часовой сбор мочи не показывает < 1 г белка за 24 часа.
10. Пациенты без антикоагулянтов должны иметь МНО <1,5 x ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <1,5 x ВГН. Пациенты с антикоагулянтной терапией могут быть включены в исследование, если пациент получает препарат в стабильной дозе в течение как минимум 2 недель до рандомизации и при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) и ЧТВ <1,5 x ВГН.

11. Для женщин детородного возраста (FCBP): отрицательный тест на беременность в течение 14 дней до рандомизации и согласие на воздержание (воздержание от гетеросексуальных контактов) или использование методов контрацепции с частотой неудач <1% в год в течение периода лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

    Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, стерилизацию партнера-мужчины, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, дополненные барьерным методом, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и внутриматочные спирали, содержащие медь. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

12. Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с женщинами-партнерами детородного возраста мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции. что в совокупности приводит к частоте неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. В связи с этим не считается, что методы двойного барьера имеют частоту отказов < 1%. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Предварительная системная терапия метастатического заболевания. Примечание. Предварительная адъювантная химиотерапия разрешена, если она завершена более чем за 3 месяца до рандомизации. Мультимодальное лечение рака прямой кишки не считается антиметастатической терапией и не исключает участия в исследовании.
2. Известные метастазы в головной мозг. В случае появления симптомов, указывающих на метастазы в головной мозг, необходимо исключить метастазы в головной мозг с помощью КТ/МРТ головного мозга.
3. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как: сердечная недостаточность класса III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации; баллонная ангиопластика (ЧТКА) со стентированием или без него в течение 6 месяцев до рандомизации; несмотря на антиаритмическую терапию нестабильная сердечная аритмия >2 степени NCI CTCAE; нестабильная стенокардия
4. Транзиторная ишемическая атака или нарушение мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до рандомизации, история аневризмы или расслоения церебральной или аортальной аневризмы
5. Наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен или легочной эмболии в течение 6 месяцев до рандомизации или повторных тромбоэмболических явлений в анамнезе (> 1 эпизода тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, периферической эмболии) в течение последних 2 лет.
6. Тяжелое кровотечение в течение последних 6 месяцев до рандомизации (за исключением опухолевого кровотечения, леченного хирургическим путем путем резекции опухоли)
7. Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. и/или диастолическое ≥ 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов.
9. Тяжелые хронические незаживающие раны, язвенные поражения или невылеченные переломы костей.
10. Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса, не связанного с хирургическим вмешательством, в течение 6 месяцев до рандомизации.
11. Острая или подострая кишечная непроходимость, активное хроническое воспалительное заболевание кишечника или хроническая диарея
12. История кератита, язвенного кератита или тяжелой сухости глаз.
13. Повышенная чувствительность к трифлуридину/типирацилу, панитумумабу или бевацизумабу или любому из вспомогательных веществ, известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка, известная гиперчувствительность к человеческим или гуманизированным антителам
14. Текущее или недавнее (в течение 10 дней после рандомизации) применение или предполагаемая потребность в непрерывном лечении во время исследования лечение ацетилсалициловой кислотой > 325 мг/сут или лечение дипирамидолом, тиклопидином > 2 x 250 мг/сут, клопидогрелем > 75 мг/сут, и цилостазол. Комбинация этих препаратов не допускается.
15. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до рандомизации, или абдоминальная хирургия, абдоминальные вмешательства или серьезное травматическое повреждение живота в течение 28 дней до рандомизации или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования или отсутствие восстановления от побочных эффектов любой такой процедуры
16. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройств для сосудистого доступа, в течение 3 дней до введения первой дозы бевацизумаба.
17. Наличие в анамнезе идиопатического фиброза легких, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственно-индуцированного пневмонита/интерстициальной пневмонии или идиопатического пневмонита/интерстициальной пневмонии или признаков активного пневмонита или легочного фиброза при скрининговой визуализации органов грудной клетки
18. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.

19. В анамнезе другое злокачественное заболевание, кроме мКРР, за следующими исключениями:

    • пациенты, которые были здоровы в течение как минимум трех лет до рандомизации
    • пациенты с адекватно пролеченным и полностью удаленным базально-клеточным или плоскоклеточным раком кожи, in situ раком шейки матки, молочной железы или предстательной железы, раком матки I стадии
    • пациенты с любым леченным или нелеченным злокачественным заболеванием, которое связано с 5-летним прогнозом выживаемости ≥90% и не требует активной терапии
20. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками
21. Беременные или кормящие женщины
22. Участие в клиническом испытании или экспериментальном лекарственном лечении в течение 28 дней до включения в клиническое испытание или в течение 5 периодов полувыведения веществ, вводимых в клиническом испытании, или во время экспериментального лекарственного лечения до включения в клиническое испытание, в зависимости от того, какой период самый продолжительный, или одновременное участие в другом клиническом исследовании во время участия в данном клиническом исследовании.
23. Пациент, помещенный в лечебное учреждение на основании постановления судебной или административной власти
24. Пациент, возможно, иждивенец исследователя, включая супруга, детей и близких родственников любого исследователя.
25. Ограниченная дееспособность