Trifluridin/Tipiracil Plus Panitumumab kontra Trifluridin/Tipiracil Plus Bevacizumab som förstahandsbehandling av metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Patientens undertecknade informerade samtycke
2. Patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
3. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen
4. Metastatisk kolorektal cancer (mCRC) med minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1 i en datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) skanning utförd inom 5 veckor före randomisering
5. Metastaser är i första hand ooperbara eller patienten är oförmögen/ovillig att genomgå operation
6. RAS (Råttsarkom) vildtyp (Kirsten råttsarkom (KRAS), exon 2, 3, 4 och Neuroblastoma RAS viral onkogen homolog (NRAS), exon 2, 3, 4) mCRC, bevisad i primärtumör eller metastas. RAS-mutationsstatusen måste bestämmas med hjälp av en validerad testmetod.
7. Patienten är inte berättigad att genomgå kombinationskemoterapi enligt utredarens bedömning eller ovillig att genomgå kombinationskemoterapi.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2

9. Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L (1500/μL)
   • Hemoglobin ≥ 80 g/L (8 g/dL)
   • Trombocytantal ≥ 75 x109/L (75 000/μL) utan transfusion
   • Totalt serumbilirubin på ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
   • Aspartataminotransferas (AST/GOT) och alaninaminotransferas (ALT/GPT) ≤ 2,5 × ULN; om leverfunktionsavvikelser beror på underliggande levermetastaser, ASAT och ALAT ≤ 5 × ULN
   • Beräknad glomerulär filtrationshastighet (GFR) enligt Cockcroft - Gault-formeln eller enligt MDRD-formeln ≥ 30 mL/min eller serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Urinsticka för proteinuri < 2+ (inom 14 dagar före randomisering), om inte en efterföljande 24-timmars urinsamling visar < 1 g protein på 24 timmar.
10. Patienter utan antikoagulering måste ha ett INR <1,5 x ULN och partiell tromboplastintid (PTT) <1,5 x ULN. Patienter med antikoagulering kan inkluderas om patienten får medicinen i en stabil dos i minst 2 veckor före randomisering och förutsatt att det internationella normaliserade förhållandet (INR) och PTT är <1,5 x ULN.

11. För kvinnor i fertil ålder (FCBP): negativt graviditetstest inom 14 dagar före randomisering och överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använd preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

    En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ). Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig partners sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning kompletterat med en barriärmetod, hormonfrisättande intrauterina anordningar och intrauterina kopparanordningar. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

12. För män: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: Med kvinnliga partner i fertil ålder måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. I detta avseende anses dubbla barriärmetoder inte ha en felfrekvens på < 1 %. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Med gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studiemedicin för att undvika att exponera embryot. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare systemisk terapi av metastaserande sjukdom. Obs: Tidigare adjuvant kemoterapi är tillåten, om den avslutas > 3 månader före randomisering. Multimodal behandling av ändtarmscancer anses inte som antimetastaserande behandling och utesluter inte studiedeltagande
2. Känd hjärnmetastaser. Vid symtom som tyder på hjärnmetastaser måste hjärnmetastaser uteslutas med kranial CT/MRT.
3. Betydande kardiovaskulär sjukdom såsom: New York Heart Association klass III eller större hjärtsvikt; hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering; ballongangioplastik (PTCA) med eller utan stentning inom 6 månader före randomisering; trots antiarytmisk terapi instabil hjärtarytmi > grad 2 NCI CTCAE; instabil angina pectoris
4. Övergående ischemisk attack eller cerebrovaskulär olycka inom 6 månader före randomisering, anamnes på cerebral eller aortaaneurysm eller dissektion
5. Anamnes med djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före randomisering eller medicinsk historia av återkommande tromboemboliska händelser (> 1 episod av djup ventrombos, lungemboli, perifer emboli) under de senaste 2 åren.
6. Allvarlig blödning under de senaste 6 månaderna före randomisering (förutom tumörblödning kirurgiskt behandlad med tumörresektion)
7. Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati
8. Okontrollerad hypertoni definieras som systoliskt blodtryck ≥160 mm Hg och/eller diastoliskt ≥ 100 mm Hg under antihypertensiv medicin
9. Svåra kroniska icke-läkande sår, ulcerösa lesioner eller obehandlad benfraktur.
10. Anamnes med buk- eller trakeesofageal fistel eller gastrointestinal perforation, eller intraabdominal abscess - som inte är relaterad till operation - inom 6 månader före randomisering.
11. Akut eller subakut tarmobstruktion, aktiv kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller kronisk diarré
12. Historik av keratit, ulcerös keratit eller svår torra ögon.
13. Överkänslighet mot trifluridin/tipiracil eller panitumumab eller bevacizumab eller något av hjälpämnena, känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster, känd överkänslighet mot humana eller humaniserade antikroppar
14. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter randomisering) användning av eller förväntat behov av kontinuerlig behandling under studiebehandling med acetylsalicylsyra > 325 mg/dag eller behandling med dipyramidol, tiklopidin > 2 x 250 mg/dag, klopidogrel > 75 mg/dag, och cilostazol. Kombination av dessa läkemedel är inte tillåten.
15. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före randomisering, eller bukkirurgi, bukinterventioner eller betydande abdominal traumatisk skada inom 28 dagar före randomisering eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång eller icke-återhämtning från biverkningar av något sådant förfarande
16. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av vaskulär åtkomstanordning, inom 3 dagar före den första dosen av bevacizumab
17. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit/interstitiell lunginflammation eller idiopatisk pneumonit/interstitiell lunginflammation, eller tecken på aktiv pneumonit eller lungfibros vid avbildningsscreening
18. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.

19. Medicinsk historia av annan malign sjukdom än mCRC med följande undantag:

    • patienter som varit sjukdomsfria i minst tre år före randomisering
    • patienter med adekvat behandlad och fullständigt resekerad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer, bröst- eller prostatacancer, stadium I livmodercancer
    • patienter med någon behandlad eller obehandlad malign sjukdom som är associerad med en 5-års överlevnadsprognos på ≥90 % och som inte kräver aktiv terapi
20. Känt alkohol- eller drogmissbruk
21. Gravida eller ammande kvinnor
22. Deltagande i en klinisk prövning eller experimentell läkemedelsbehandling inom 28 dagar före inkludering i den kliniska prövningen eller inom en period av 5 halveringstider av de substanser som administrerats i en klinisk prövning eller under en experimentell läkemedelsbehandling före inkludering i den kliniska prövningen, beroende på vilken period som är längst, eller samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning samtidigt som du deltar i denna kliniska prövning.
23. Patient intagen på en institution i kraft av ett beslut utfärdat av antingen rättsliga eller administrativa myndigheter
24. Patient eventuellt beroende av utredaren inklusive make, barn och nära släktingar till någon utredare
25. Begränsad rättskapacitet