Trifluridine/ Tipiracil Plus Panitumumab versus Trifluridine/ Tipiracil Plus Bevacizumab comme traitement de première intention du cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé du patient
2. Patients ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
3. Adénocarcinome histologiquement confirmé du côlon ou du rectum
4. Cancer colorectal métastatique (mCRC) avec au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 dans une tomodensitométrie (CT) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) réalisée dans les 5 semaines précédant la randomisation
5. Les métastases sont principalement non résécables ou le patient ne peut pas/ne veut pas subir une intervention chirurgicale
6. RAS (Rat Sarcoma) de type sauvage (Kirsten rat sarcoma (KRAS), exons 2, 3, 4 et Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue (NRAS), exons 2, 3, 4) mCRC, prouvé dans la tumeur primitive ou la métastase. Le statut mutationnel RAS doit être déterminé au moyen d'une méthode de test validée.
7. Le patient n'est pas éligible pour subir une chimiothérapie combinée selon l'évaluation de l'investigateur ou ne veut pas subir une chimiothérapie combinée.
8. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

9. Fonction adéquate de la moelle osseuse, des organes hépatiques et rénaux, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L (1 500/μL)
   • Hémoglobine ≥ 80 g/L (8 g/dL)
   • Numération plaquettaire ≥ 75 x109/L (75 000/μL) sans transfusion
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Aspartate aminotransférase (AST/GOT) et alanine aminotransférase (ALT/GPT) ≤ 2,5 × LSN ; si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à des métastases hépatiques sous-jacentes, AST et ALT ≤ 5 × LSN
   • Débit de filtration glomérulaire (DFG) calculé selon la formule Cockcroft - Gault ou selon la formule MDRD ≥ 30 mL/min ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
   • Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+ (dans les 14 jours précédant la randomisation), sauf si un prélèvement d'urine ultérieur sur 24 heures démontre < 1 g de protéines en 24 heures.
10. Les patients sans anticoagulation doivent présenter un INR < 1,5 x LSN et un temps de thromboplastine partiel (PTT) < 1,5 x LSN. Les patients sous anticoagulation peuvent être inclus si le patient reçoit le médicament à une dose stable pendant au moins 2 semaines avant la randomisation et à condition que le rapport international normalisé (INR) et le PTT soient <1,5 x LSN.

11. Pour les femmes en âge de procréer (FCBP) : test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant la randomisation et accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

    Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ). Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation du partenaire masculin, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation complétés par une méthode de barrière, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

12. Pour les hommes : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des mesures contraceptives, et accord pour s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous : Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. À cet égard, les méthodes à double barrière ne sont pas considérées comme ayant un taux d'échec < 1 %. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude pour éviter d'exposer l'embryon. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur de la maladie métastatique. Remarque : Une chimiothérapie adjuvante antérieure est autorisée si elle est terminée > 3 mois avant la randomisation. Le traitement multimodal du cancer du rectum n'est pas considéré comme un traitement antimétastatique et n'empêche pas la participation à l'étude
2. Métastases cérébrales connues. En cas de symptômes évocateurs de métastases cérébrales, les métastases cérébrales doivent être exclues au moyen d'une TDM/IRM crânienne.
3. Maladie cardiovasculaire importante telle que : insuffisance cardiaque de classe III ou supérieure de la New York Heart Association ; infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation ; angioplastie par ballonnet (ACTP) avec ou sans stenting dans les 6 mois précédant la randomisation ; malgré un traitement anti-arythmique arythmie cardiaque instable > grade 2 NCI CTCAE ; angine de poitrine instable
4. Accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la randomisation, antécédents d'anévrisme cérébral ou aortique ou de dissection
5. Antécédents médicaux de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant la randomisation ou antécédents médicaux d'événements thromboemboliques récurrents (> 1 épisode de thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, embolie périphérique) au cours des 2 dernières années.
6. Événement hémorragique sévère au cours des 6 derniers mois avant la randomisation (sauf hémorragie tumorale traitée chirurgicalement par résection tumorale)
7. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante
8. Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique ≥ 160 mm Hg et/ou diastolique ≥ 100 mm Hg sous traitement antihypertenseur
9. Plaies chroniques sévères ne cicatrisant pas, lésions ulcéreuses ou fracture osseuse non traitée.
10. Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne ou de perforation gastro-intestinale, ou d'abcès intra-abdominal -non lié à la chirurgie- dans les 6 mois précédant la randomisation.
11. Obstruction intestinale aiguë ou subaiguë, maladie intestinale inflammatoire chronique active ou diarrhée chronique
12. Antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère.
13. Hypersensibilité à la trifluridine/tipiracil ou au panitumumab ou au bevacizumab ou à l'un des excipients, hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois, hypersensibilité connue aux anticorps humains ou humanisés
14. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la randomisation) ou besoin anticipé d'un traitement continu pendant l'étude traitement par acide acétylsalicylique > 325 mg/jour ou traitement par dipyramidole, ticlopidine > 2 x 250 mg/jour, clopidogrel > 75 mg/jour, et le cilostazol. La combinaison de ces médicaments n'est pas autorisée.
15. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation, ou chirurgie abdominale, interventions abdominales ou lésion traumatique abdominale importante dans les 28 jours précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure
16. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 3 jours précédant la première dose de bevacizumab
17. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie/pneumonie interstitielle d'origine médicamenteuse, ou de pneumonie idiopathique/pneumonie interstitielle, ou signes de pneumonie active ou de fibrose pulmonaire lors du dépistage par imagerie thoracique
18. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement.

19. Antécédents médicaux d'une autre maladie maligne que le CCRm avec les exceptions suivantes :

    • patients sans maladie depuis au moins trois ans avant la randomisation
    • patients atteints d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un cancer in situ du col de l'utérus, du sein ou de la prostate, d'un cancer de l'utérus de stade I
    • patients atteints de toute maladie maligne traitée ou non traitée associée à un pronostic de survie à 5 ans ≥ 90 % et ne nécessitant pas de traitement actif
20. Abus connu d'alcool ou de drogues
21. Femmes enceintes ou allaitantes
22. Participation à un essai clinique ou à un traitement médicamenteux expérimental dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'essai clinique ou dans un délai de 5 demi-vies des substances administrées dans un essai clinique ou au cours d'un traitement médicamenteux expérimental avant l'inclusion dans l'essai clinique, selon la période la plus longue, ou participation simultanée à un autre essai clinique tout en participant à cet essai clinique.
23. Malade interné en institution en vertu d'une ordonnance rendue soit par l'autorité judiciaire, soit par l'autorité administrative
24. Patient éventuellement dépendant de l'investigateur, y compris le conjoint, les enfants et les proches parents de tout investigateur
25. Capacité juridique limitée